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(Web) aplicación para buscar vías metabólicas / de señalización

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Estoy buscando una aplicación en la que pueda encontrar vías seleccionando una sustancia química que se encuentre en ella.

Entonces, por ejemplo, seleccionar 6-fosfogluconolactona trae a colación la vía de las pentosas fosfato o cualquier otra en la que se presente como un producto intermedio o producto.

Lo mismo podría ser posible para la señalización endocrina o cualquier otra. El organismo objetivo es el ser humano.

¿Existe algo parecido a esto?


KEGG http://www.genome.jp/kegg/kegg2.html

GLAMM http://glamm.lbl.gov/

Tuve que truncar a gluconolactona para que la búsqueda funcionara en ambos casos.


AlzPathway: un mapa completo de las vías de señalización de la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia entre los ancianos. Para aclarar la patogenia de la EA, se han acumulado miles de informes. Sin embargo, el conocimiento de las vías de señalización en el campo de la EA no se había compilado antes como una base de datos.

Descripción

Aquí, hemos construido un mapa de vías disponible públicamente llamado "AlzPathway" que cataloga de manera integral las vías de señalización en el campo de la EA. Hemos recopilado y seleccionado manualmente más de 100 artículos de revisión relacionados con la EA y hemos creado un mapa de la ruta de la EA utilizando CellDesigner. AlzPathway se compone actualmente de 1347 moléculas y 1070 reacciones en neuronas, barrera sanguínea cerebral, células presinápticas, postsinápticas, astrocitos y microgliales y sus localizaciones celulares. AlzPathway está disponible como mapa SBML (Systems Biology Markup Language) para CellDesigner y como mapa de imágenes de alta resolución. AlzPathway también está disponible como un servicio web (mapa en línea) basado en el sistema Payao, una plataforma de servicios web colaborativa y basada en la comunidad para la curación del modelo de ruta, que permite actualizaciones continuas por parte de los investigadores de AD.

Conclusiones

AlzPathway es el primer mapa completo de vías de señalización intra, inter y extracelular de la EA que puede permitir el desciframiento mecanicista de la patogénesis de la EA. El mapa de AlzPathway está disponible en http://alzpathway.org/.


Vías metabólicas

Aprenda cómo una proteína está involucrada en diferentes vías celulares.

Busque una amplia colección de mapas dinámicos de mapas de vías metabólicas y de transducción de señales clásicas.

Busque una colección de más de 205 bases de datos de vías / genomas.

Encuentre información sobre proteínas y genes directamente implicados en el metabolismo de la biodegradación.

Se utiliza para la generación, reconstrucción y análisis de redes booleanas.

Comprender la relación entre las vías y la expresión genética.

Encuentre información sobre las interacciones químico-proteicas.

Realice anotaciones genéticas integrales, análisis de datos de expresión, mapeo de vías biológicas y otras tareas genómicas funcionales.

Búsqueda de información sobre la expresión de genes vegetales en respuesta a patógenos y cambios ambientales.

Encuentre información sobre interacciones cuantitativas de genes en levaduras.

Encuentre información sobre las vías metabólicas sintéticas.

Búsqueda de vías biológicas e información genómica de trastornos asociados a lípidos.

Busque información sobre redes de genes, como vías metabólicas y vías de transducción de señales.

Analiza experimentos basados ​​en mutantes y sintetiza redes genéticas.

Busque información completa sobre el metabolismo y los metabolitos humanos.

Encuentre información sobre las vías de reacción de las enzimas.

Proporciona anotación funcional de genes mediante comparaciones BLAST con la base de datos KEGG GENES seleccionada manualmente.

Una nueva interfaz gráfica para el conjunto de bases de datos KEGG, especialmente para la información de sistemas en las bases de datos PATHWAY y BRITE.

Busque una colección de mapas de rutas sobre metabolismo, transducción de señales, regulación de genes y procesos celulares.

Una herramienta basada en la web para visualizar datos experimentales en el contexto de vías biológicas.

Anote un conjunto de secuencias de nucleótidos o proteínas con términos de ortología de KEGG e identifique las vías de aparición frecuente o enriquecidas de forma estadísticamente significativa entre las secuencias consultadas.

Encuentre información sobre las vías metabólicas.

Busque información sobre compuestos químicos y sus reacciones en vías biológicas.

Herramientas en línea para la investigación de lípidos.

Busque secuencias y anotaciones de proteínas asociadas a lípidos.

Busque información completa sobre la modificación del ARN.

Encuentra patrones en datos metabolómicos.

Anote metabolitos en datos de espectrometría de masas de alta precisión.

Encuentre información sobre las relaciones de los metabolitos en las redes metabólicas.

Búsqueda de información sobre vías biológicas y enzimas en diferentes organismos (principalmente plantas y microbios).

Visualice redes metabolómicas de alta resolución.

Analizar las capacidades biosintéticas de las redes metabólicas.

Predecir vías relevantes en redes bioquímicas.

Encuentre información sobre los sistemas de vías metabólicas de múltiples bases de datos de sistemas biológicos en una ubicación.

Explore y busque proteínas en función de sus funciones biológicas.

Encuentre información sobre las redes metabólicas.

Bases de datos para el análisis de rutas y eventos proteolíticos.

Interpretar los datos de expresión génica obtenidos a partir de experimentos de microarrays.

Busque bases de datos y herramientas relevantes para el estudio de vías biológicas en esta lista completa de recursos.

Busque y visualice información pública sobre vías biológicas.

Búsqueda de información genética y funcional integrada sobre genes peroxisomales en humanos y levaduras.

Aplicación para el mapeo de genes procarióticos y las proteínas correspondientes a redes metabólicas y reguladoras de genes comunes.

Analice cómo se relaciona una lista de genes entre sí.

Encuentre información completa sobre vías biológicas a partir de un recurso curado de vías y reacciones centrales en biología humana.

Encuentre información sobre elucidación y descubrimiento de vías en metabolómica, transcriptómica, proteómica y biología de sistemas.

Realizar análisis de biología de sistemas de Pseudomonas.

Observe la estructura de la proteína desde una perspectiva de ligando y sitio de unión.

Busque datos EST de una amplia gama de eucariotas.

Predicción de la lógica metabólica.

Busque información curada sobre catabolismo microbiano y biotransformaciones relacionadas, principalmente de contaminantes ambientales.

Encuentre información sobre las vías de transcripción.

Herramienta para visualización, edición, predicción y construcción de trayectorias.

Identificar rutas y conjuntos de genes asociados con rasgos.

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Métodos

Varios pasos posteriores están involucrados en la creación de modelos iniciales a partir de las vías de KEGG. Todos estos pasos se describen en detalle en las siguientes secciones y se muestran como un diagrama de flujo en la Figura & # x200B Figura1 1.

Generación de modelos de biología de sistemas a partir de rutas KEGG. El diagrama de flujo muestra todos los pasos principales involucrados en la creación de modelos de biología de sistemas iniciales a partir de las vías de KEGG. Todo el método requiere dos fuentes: una ruta de KEGG con formato KGML y acceso a otras bases de datos de KEGG, por ejemplo, a través de la API de KEGG. Los pasos de preprocesamiento, que se muestran en la parte superior, implican principalmente la eliminación de nodos inapropiados y el procesamiento de reacciones. Un paso importante es la eliminación de entradas duplicadas. Sin embargo, algunos pasos adicionales requieren información sobre estos duplicados (por ejemplo, cuando se usa el paquete de extensión de diseño para SBML) y, por lo tanto, no siempre es parte del preprocesamiento y se puede realizar en una etapa posterior. Dependiendo del formato de salida deseado, se ejecutan pasos de procesamiento separados que involucran la conversión y anotación apropiadas del modelo inicial.

El lenguaje de marcado KEGG (KGML)

KEGG utiliza el formato KGML para codificar sus rutas [16]. Para cada vía, existe una vía de referencia genérica que se deriva de una plétora de organismos diferentes. Todos los nodos de esas vías corresponden principalmente a proteínas, moléculas pequeñas, otras vías de referencia o complejos y están codificados como entradas en KGML. Estas entradas tienen un atributo de tipo que especifica aún más su naturaleza. Además, pueden tener un atributo de gráficos que es esencial para las visualizaciones de ruta. Las entradas correspondientes a grupos contienen componentes que hacen referencia a sus entradas contenidas.

Además de las entradas, KGML especifica reacciones, que contienen sustratos y productos que son esencialmente referencias a las entradas correspondientes. La única información adicional que se proporciona para las reacciones es un atributo de tipo, que es & # x02018reversible & # x02019 o & # x02018irreversible & # x02019. Además, KEGG especifica relaciones, que son principalmente importantes para la visualización de vías de señalización. Las relaciones contienen conexiones de red entre dos entradas, como & # x0201cA fosforila B & # x0201d, o & # x0201cA inhibe B & # x0201d, pero no proporcionan información suficiente para que las conversiones completen reacciones bioquímicas.

Procesamiento previo y corrección de problemas en el KGML de entrada

Antes de convertir las rutas de KEGG a otros lenguajes de modelado, es necesario corregir varios problemas en los pasos de preprocesamiento directamente en el KGML de entrada. Estas incluyen operaciones que implican agregar o eliminar entradas del documento KGML, así como procesar reacciones contenidas. La conversión real a modelos es independiente de esos pasos y se realiza después del preprocesamiento. Para generar modelos confiables, es posible que desee eliminar los enlaces a otros mapas de ruta del documento. Estos mapas de ruta referenciados no son instancias físicas y, por lo tanto, deben ignorarse para algunos programas de simulación de modelos. Sin embargo, pueden ser necesarios para vías de reticulación. Además, los huérfanos (es decir, las entradas que no están presentes en reacciones o relaciones) pueden ser inútiles para algunos enfoques de modelado y, por lo tanto, también pueden eliminarse. Un paso importante hacia la construcción de modelos metabólicos son las reacciones bioquímicas correctas. Las reacciones especificadas en el KGML requieren un preprocesamiento significativo para traducirlas de manera confiable a SBML o BioPAX. Las rutas KGML a menudo contienen objetos de reacción XML únicos que apuntan a múltiples reacciones bioquímicas diferentes en la base de datos KEGG REACTION. Estas reacciones agrupadas deben desmontarse en objetos de reacción separados en el documento XML, con el fin de obtener un modelo con reacciones bioquímicas equilibradas y correctas. Dado que la información proporcionada en KGML es limitada, es necesario consultar la API de KEGG para conocer los pasos de corrección adicionales. De la API de KEGG, se recupera información sobre la reversibilidad de la reacción, así como la ecuación de la reacción, incluidos todos los sustratos, productos, catalizadores e información estequiométrica. La reversibilidad se anota directamente en la reacción, la información estequiométrica debe almacenarse en clases separadas, que luego se traducen al formato de salida deseado. La ecuación se usa para verificar si faltan participantes en la reacción. Pero simplemente comparar todos los identificadores KEGG que están presentes en el KGML con la ecuación de reacción no es adecuado. KEGG consta de muchas bases de datos independientes que contienen información sobre compuestos, fármacos, glucanos, etc. Por lo tanto, un compuesto puede tener múltiples identificadores KEGG, por ejemplo, uno en KEGG COMPOUND y otro en KEGG DRUG. Las ecuaciones de reacción especifican solo un identificador para cada participante, que es cualquiera de todos los identificadores disponibles para un objeto. Por lo tanto, se necesitan más consultas a la API de KEGG para obtener todos los sinónimos de todos los identificadores. Ahora, es posible comparar todos los reactivos con los componentes de la vía, verificar si faltan participantes en la reacción y eventualmente agregarlos al KGML. Se requiere un método similar para verificar si faltan enzimas (es decir, modificadores de reacción) & # x02014 usamos números de Comisión de Enzimas (números EC) para verificar si faltan enzimas.

Se puede realizar un último paso importante de preprocesamiento antes de convertir las rutas en modelos. La base de datos de KEGG utiliza información sobre ortología para proporcionar mapas de rutas para diferentes organismos. Las enzimas, las reacciones catalizadoras se anotan utilizando números EC, que son independientes de los organismos reales. En algunos casos, esto conduce a enzimas anotadas o entradas en el KGML, para las cuales no se conoce ninguna instancia física en el organismo de interés actual. En otras palabras, la entrada probablemente no existe en el organismo actual o aún no se ha probado su existencia. Para visualizar esta información, KEGG cambia el color de fondo de esos nodos ortólogos a blanco. Estos nodos también deben eliminarse para obtener modelos específicos del organismo.

Balance de átomos de reacciones

Después del paso de preprocesamiento descrito, el documento KGML contiene reacciones desagregadas y completas, para las cuales se ha anotado la ecuación y la estequiometría. Usando la API de KEGG, se puede buscar la fórmula química de cada compuesto que participa en una reacción. Al usar esta información junto con la estequiometría, es posible contar y comparar todos los átomos en el lado del sustrato y del producto. Hay algunas propiedades adicionales que deben tenerse en cuenta: A veces se usa un & # x02018R & # x02019 genérico en el lado del sustrato y del producto para indicar cualquier sustituyente. Variables como norte y norteKEGG utiliza +1 para crear reacciones más genéricas. Durante nuestras pruebas, detectamos algunos casos simples, en los que faltaba un H + o P +, pero también algunos otros casos, en los que faltaban múltiples átomos (por ejemplo, 2 C, 3 H y 1 P). No se recomienda corregir automáticamente esos problemas, ya que se desconocen los componentes que faltan. Por ejemplo, si falta un P + en el lado del sustrato, es posible que falten compuestos más grandes en cualquier lado de la reacción. Las posibilidades de que falten componentes en ambos lados incluyen ATP & # x02192 ADP, NADPH & # x02192 NADH, y muchos otros. Por lo tanto, nuestra implementación agrega el resultado de la verificación de cada átomo como comentario sobre cada reacción y los investigadores podrían tener que corregir manualmente las reacciones con átomos faltantes.

Conversión y anotación del documento KGML

El documento KGML completo y corregido ahora se puede utilizar para generar modelos. Por lo tanto, se requieren conversiones a BioPAX, SBML, SBML-qual y varios otros formatos. Por lo general, la instancia del modelo debe inicializarse y todas las entradas deben agregarse al modelo. Se debe tener precaución en este paso, ya que pueden existir varias copias de una entrada en un documento KGML. Por lo general, cada copia gráfica cataliza diferentes reacciones. Pero para los modelos de biología de sistemas, solo se debe crear un elemento para todas las copias, que representa una unión de todas las entradas físicamente idénticas. Además, KGML especifica un tipo de entrada llamado & # x02018reaction & # x02019, que no debe convertirse en una entidad física en el modelo resultante. Dependiendo del lenguaje de modelado, las reacciones, las relaciones o ambas deben convertirse al formato elegido.

Además de esos pasos de conversión, se requieren operaciones adicionales para facilitar los esfuerzos de modelado adicionales por parte de los investigadores. Esto incluye anotaciones y comentarios extensos para todos los elementos. Por lo tanto, se agregan al modelo términos de Gene Ontology, que describen los elementos y su función, así como identificadores para una gran cantidad de otras bases de datos de genes, proteínas, interacciones, información estructural, moléculas pequeñas, etc. Con más detalle, se agregan identificadores para Entrez Gene, OMIM, Ensembl, UniProt, ChEBI, DrugBank, Gene Ontology, HGNC, PubChem, 3DMET, NCBI Taxonomy, PDBeChem, GlycomeDB, LipidBank, números EC (nomenclatura de enzimas) y varias bases de datos de KEGG ( GEN, GLICANO, REACCIÓN, COMPUESTO, FÁRMACO, VÍA, ORTOLOGÍA). Además de esas referencias cruzadas, se agregan otras anotaciones útiles legibles por humanos y máquinas, por ejemplo, símbolos genéticos oficiales, sinónimos, descripciones legibles por humanos, enlaces a más recursos o visualizaciones, y la fórmula química y el peso molecular de las moléculas pequeñas.

La anotación de los modelos es un paso importante, porque las simulaciones sobre datos reales o herramientas simples de visualización de datos experimentales requieren identificadores únicos para mapear los datos experimentales en la estructura de la ruta. Si los modelos proporcionan una estructura de datos simple con etiquetas, pero sin identificadores de referencia, difícilmente se pueden utilizar junto con datos experimentales.

KEGG a BioPAX

Hoy, el nivel 3 es el nivel más reciente de BioPAX. Pero el Nivel 2 sigue siendo común y hay algunas estructuras de datos en el Nivel 3 que no están disponibles en el Nivel 2. Por lo tanto, se requieren convertidores separados para BioPAX Nivel 2 y para el Nivel 3. En primer lugar, debe crearse un modelo BioPAX y debe agregarse al modelo un objeto de ruta, correspondiente al KGML de entrada. Luego, se definen varias anotaciones y referencias cruzadas para esta vía. Esto incluye, por ejemplo, el organismo, referencias cruzadas a otras bases de datos y términos de Ontología genética para definir la función de la vía y # x02019s. El siguiente paso consiste en mapear cada elemento KGML a un elemento BioPAX correspondiente. La Figura & # x200B La Figura 2 2 ofrece una descripción general de estas asignaciones.

Estructura de clases simplificada y mapeo de KGML a BioPAX. La figura muestra el mapeo sin procesar de KGML a instancias de clase BioPAX. El atributo de tipo de cada entrada determina cómo se traduce (ver Tabla & # x200B Tabla1). 1). Las reacciones que son catalizadas por enzimas se traducen en catálisis, mientras que las reacciones no catalizadas se traducen directamente en reacciones bioquímicas. Las relaciones se traducen de manera diferente, dependiendo de su subtipo, las entidades participantes y el nivel de BioPAX elegido (ver Tabla & # x200B Tabla2). 2). Para mantener la claridad, la figura no incluye la información que en BioPAX Nivel 2, el control y la conversión heredan de la interacción física. Además, una catálisis consta de dos elementos: un controlador y un elemento controlado. Para nuestros propósitos, Controller es siempre una enzima y Controlado es una Reacción Bioquímica. De manera similar, las relaciones KGML se pueden traducir a un elemento de control que regule una conversión o una reacción de plantilla.

Teniendo el modelo de ruta inicial, el siguiente paso es crear elementos BioPAX para cada entrada KGML. Esta traducción depende principalmente del tipo de entrada KGML y se enumera en detalle en la Tabla & # x200B Tabla1. 1. Las entradas con el mismo identificador (copias gráficas del mismo elemento) se agrupan en una instancia y solo se crea un elemento BioPAX para esas. Dependiendo del elemento BioPAX recién creado, se requieren más pasos de anotación. Para Complex es, necesitamos agregar todos sus componentes. Para SmallMolecule s, agregamos el peso molecular y la fórmula química a los campos BioPAX correspondientes, lo que facilita los pasos de modelado adicionales. Para cada elemento, se agregan referencias cruzadas a otras bases de datos y más anotaciones como se describe en la sección anterior.

Tabla 1

Instancias de BioPAX y términos SBO correspondientes a los tipos de entrada KGML

Tipo de entradaElemento BioPAXTérmino de SBO
compuesto pequeña molécula 247 (químico simple)
enzima proteína 252 (cadena polipeptídica)
gene proteína 252 (cadena polipeptídica)
ortólogo proteína 252 (cadena polipeptídica)
grupo complejo 253 (complejo no covalente)
maparuta552 (anotación de referencia)

Esta tabla muestra la conversión de entradas KGML a BioPAX o SBML. La conversión depende del atributo de tipo de entrada KGML. Para BioPAX, se inicializan diferentes instancias de clase. Las conversiones a SBML siempre implican la creación de una especie con el término SBO dado para cada entrada KGML. La especificación KGML establece que una entrada de tipo & # x02018gene & # x02019 & # x0201 es un producto génico (principalmente una proteína) & # x0201d. Además, un & # x02018group & # x02019 & # x0201cis un complejo de productos génicos (principalmente un complejo de proteínas) & # x0201d [16]. Para compatibilidad con versiones anteriores de KGML, el tipo obsoleto & # x02018genes & # x02019 corresponde a & # x02018group & # x02019 desde KGML v0.6.1. Además, las entradas de tipo & # x02018reaction & # x02019 no se enumeran en la tabla, pero se analizan en una sección separada.

Las reacciones de KEGG siempre corresponden a reacciones bioquímicas. Por lo tanto, una reacción bioquímica es la estructura de datos adecuada para esas reacciones y se crea una instancia de esta clase para cada reacción KGML. Si se anotan las enzimas catalizadoras, se crea una instancia de Catálisis. Esta catálisis cataliza las enzimas como controladores y la reacción bioquímica como elemento controlado. La reacción se anota con la dirección de la reacción y si es reversible o no. Además, se anota la estequiometría de cada participante, así como los números de CE de todas las enzimas catalizadoras. Incluso a las reacciones, se agrega información de apoyo legible por humanos, como la ecuación de reacción, otras vías en las que esta reacción también ocurre, y una descripción genérica. Además, el resultado de la verificación del equilibrio de átomos se agrega como comentario adicional, junto con información completa sobre qué átomos están en el lado del sustrato, cuáles están en el lado del producto y la diferencia entre ellos.

Además de las reacciones bioquímicas, BioPAX también admite otros tipos de relaciones entre entidades. Estos incluyen elementos universales, como Conversion so MolecularInteraction s, que son convenientes para traducir relaciones KEGG genéricas que no proporcionan mucha información. Las relaciones de tipo & # x02018activación & # x02019, & # x02018inhibición & # x02019 o & # x02018 interacción perdida & # x02019 constituyen ejemplos de tales traducciones genéricas. La diferencia entre ellos es que las conversiones se pueden usar para especificar una fuente y un objetivo, mientras que las interacciones moleculares (que es lo mismo que las interacciones físicas en el nivel 2 de BioPAX) solo tienen un grupo único de entidades participantes. Otras relaciones de KEGG se pueden convertir en clases de interacción BioPAX más específicas. Un ComplexAssembly, por ejemplo, se utiliza para expresar un enlace entre varios elementos, pero también para una disociación de elementos. Sin embargo, el uso de esta clase requiere que el producto o sustrato dado (en un desmontaje) sea un Complejo. Si no se cumplen estos requisitos, se utiliza una conversión genérica. Las relaciones que implican la modificación de una proteína se traducen adecuadamente a BioPAX mediante la creación de procesos controlados. Se trata de la creación de un elemento de Control que contiene un Proceso y un Controlador que regula este proceso. Se utiliza para traducir relaciones que describen, por ejemplo, una fosforilación.

Para ello, se genera una Conversión, que contiene la proteína no fosforilada como fuente y una variante fosforilada como diana. Esta conversión está controlada por una instancia de Controller que contiene la proteína de control.

En BioPAX Nivel 3, se realizan algunas mejoras adicionales de las traducciones, como codificar la fosforilación u otras modificaciones al agregar una ModificationFeature a una entidad. Además, la expresión de una proteína se puede codificar con TemplateReaction. Este tipo de interacción se utiliza para describir la producción de un ARN o una proteína a partir de una secuencia molde. Este proceso está regulado por un TemplateReactionRegulation que contiene principalmente un factor de transcripción como regulador. En KEGG, esto se especifica mediante una relación que contiene el factor de transcripción como fuente, la proteína como diana y el término & # x02018expression & # x02019 como subtipo.

Se crea un vocabulario de interacción para cada relación traducida que especifica el tipo de interacción como término de vocabulario controlado y cadena legible por humanos. Para ello, se utilizan términos de Ontología de Biología de Sistemas (SBO) [17], Ontología Genética (GO) [18] y Ontología de Interacciones Moleculares (MI) [19]. Las modificaciones de proteínas se indican además mediante un vocabulario de modificación de secuencias en BioPAX Nivel 3, que utiliza términos de la Ontología de modificación de proteínas (MOD) [20]. Tabla & # x200B La Tabla2 2 muestra en detalle cómo se convierte cada relación y qué términos de ontología se están utilizando.

Tabla 2

Instancias de BioPAX y términos de ontología correspondientes a subtipos de relaciones KGML

Subtipo de relaciónElemento BioPAXTérmino de SBOTérmino MIVaya término
activación conversión, control 170 (estimulación) ningunoninguno
inhibición conversión, control 169 (inhibición) ningunoninguno
expresión TemplateReaction, -Regulación 170 (estimulación) ninguno10467
represión TemplateReaction, -Regulación 169 (inhibición) ningunoninguno
efecto indirecto conversión 344 (interacción molecular) ningunoninguno
cambio de estado conversión 168 (control) ningunoninguno
vinculante / asociación Ensamblaje complejo 177 (unión no covalente) 914 5488
disociación Ensamblaje complejo 180 (disociación) ningunoninguno
interacción perdida Interacción molecular 396 (proceso incierto) ningunoninguno
fosforilación conversión, control 216 (fosforilación) 217 16310
desfosforilación conversión, control 330 (desfosforilación) 203 16311
glicosilación conversión, control 217 (glicosilación) 559 70085
ubiquitinación conversión, control 224 (ubiquitinación) 220 16567
metilaciónconversión, control214 (metilación)21332259

Esta tabla muestra cómo se manejan las relaciones durante la conversión a BioPAX o SBML. La conversión depende del subtipo de cada relación. Para cada subtipo, se especifica el elemento BioPAX correspondiente, así como términos de diferentes ontologías. Al convertir a BioPAX, todos los términos se anotan como una instancia de InteractionVocabulary, mientras que una transición SBML tiene un campo para el término SBO y otros términos se agregan como vocabularios controlados en la transición. Tenga en cuenta que algunos elementos de BioPAX están sujetos a ciertas condiciones y otros deben ser reemplazados por clases más genéricas en BioPAX Nivel 2, debido a las diferencias en ambas versiones. Consulte la sección de KEGG a BioPAX para obtener más detalles.

KEGG a SBML

Aunque no es la última versión de SBML, Level 2 Version 4 todavía se usa en muchas aplicaciones y, por lo tanto, debería ser compatible con la conversión de modelos metabólicos. La versión más reciente de SBML Nivel 3 introduce paquetes de extensión y se requiere que incluya modelos cualitativos (qual), grupos e información de diseño en el documento, que son esenciales para modelar rutas de señalización. A primera vista, la conversión de KGML a SBML parece simple. Esto también lo sugiere el esquema de mapeo, que se muestra en la Figura & # x200B Figura 3. 3. Pero en SBML, la distinción entre varios tipos de relación o entrada no se hace usando diferentes instancias de clase, como en BioPAX, sino usando pares especiales de atributo-valor, como los términos SBO. KEGG define entradas y un tipo de entrada, que especifica si la entrada corresponde a una proteína, complejo, molécula pequeña, mapa de ruta referenciado o algún otro tipo. BioPAX proporciona diferentes clases para distinguir entre esos tipos. SBML, similar a KGML, solo tiene una clase llamada especie para codificar todas esas entradas. El tipo de especie debe especificarse utilizando términos de la Ontología de Biología de Sistemas (SBO) [17]. Estos términos SBO están organizados jerárquicamente y solo los términos SBO de la rama & # x02018material entity & # x02019 deben usarse para codificar las entidades. Table & # x200B Table1 1 muestra qué términos SBO son más apropiados para codificar las diferentes entradas KGML. Además, como en las traducciones de BioPAX, es importante agrupar copias gráficas de las mismas entradas en un elemento y crear solo un elemento de especie para esta entrada. Para que el modelo sea utilizable para otras aplicaciones, se agregan anotaciones extensas y referencias a otras bases de datos, utilizando términos de vocabulario controlado estandarizado (CV) e identificadores MIRIAM [21, 22]. Además, se añaden una descripción, varios sinónimos, el número CAS, la fórmula química, una imagen de referencia (fórmula estructural de los compuestos, imagen del mapa de la ruta de las rutas), el peso molecular y la masa como anotación legible por humanos, si está disponible.

Estructura de clases simplificada y mapeo de KGML a SBML. Este mapeo incluye los modelos cualitativos SBML (qual) y paquetes de extensión de grupos. La mayoría de las propiedades están codificadas como atributos en las clases reales. Tablas & # x200B Tablas1 1 y & # x200B y2 2 dan más detalles sobre la traducción de entradas y relaciones. SBML solo puede manejar reacciones. Por lo tanto, se requiere SBML-qual para codificar correctamente las relaciones. Este paquete de extensión requiere su propio modelo. Posteriormente, el modelo SBML-core y cada especie deben duplicarse para obtener un modelo cualitativo que incluya las relaciones traducidas. Además, el paquete de extensión de grupos se puede utilizar para una codificación adecuada de grupos en SBML.

Los grupos no son compatibles con SBML-core. Para codificar entradas de tipo & # x02018group & # x02019 en SBML Nivel 3, se puede utilizar el paquete de extensión de grupos [23]. Para codificar grupos en SBML antes del Nivel 3, la única forma son las anotaciones, por ejemplo, agregando un término CV con un calificador BQB_IS_ENCODED_BY o BQB_HAS_PART que especifique el contenido del grupo. En cualquier caso, también debe usarse un término SBO, que marca a esta especie como un complejo de muchas otras especies.

Las reacciones KEGG se convierten en reacciones SBML con los términos SBO correctos para sustratos (SBO: 0000015) y productos (SBO: 0000011). Si la reacción es reversible, se debe aplicar un término SBO de reactivo genérico (SBO: 0000010) a todos los participantes de la reacción. Además, la reversibilidad se anota en la propia reacción y la estequiometría se anota en todos los participantes de la reacción. Las enzimas catalizadoras se incluyen como ModifierSpeciesReference y se agregan los términos CV, que se refieren al identificador de reacción KEGG, así como todas las vías en las que ocurre esta reacción. Las anotaciones legibles por humanos sobre las reacciones incluyen la definición de la reacción, la ecuación, una referencia a la ecuación de la reacción como imagen HTML y el resultado de la verificación del equilibrio del átomo (es decir, si faltan átomos en la reacción).

Se requieren relaciones para codificar las vías de señalización, pero no se pueden incluir correctamente en el SBML principal. No hay una estructura que codifique, por ejemplo, & # x0201cA activa B & # x0201d & # x02014, solo podemos agregar reacciones a SBML. Para SBML Nivel 3, el paquete de extensión de modelos cualitativos (qual) propuesto recientemente resuelve este problema [24]. Esta extensión está diseñada para el modelado cualitativo y permite modelar relaciones que no se pueden describir en detalle. Por lo tanto, para codificar las relaciones KEGG, tenemos que convertir el modelo en un modelo cualitativo y crear una transición cualitativa para cada relación. Un término SBO, como se indica en la Tabla & # x200B Tabla2, 2, se asigna a la transición para especificar su tipo. Un término GO, mencionado en la misma tabla, se agrega además como término CV en la transición.

Otras características de KGML

Entradas KGML que son reacciones

La especificación KGML permite que las entradas tengan un tipo llamado & # x02018reaction & # x02019. Esto se puede utilizar, por ejemplo, para dejar que una relación apunte a una reacción. En realidad, KGML solo permite que las entradas sean objetivos de relaciones, pero estas construcciones se pueden utilizar para relajar las restricciones. Sin embargo, BioPAX naturalmente permite que las interacciones apunten a otras interacciones como fuentes u objetivos. Por lo tanto, la estructura del documento no se invalida si las entradas con el tipo & # x02018reaction & # x02019 se convierten en reacciones reales en BioPAX y cada uso de esta entrada se reemplaza utilizando la reacción BioPAX.

En SBML, estas entradas también se convierten en reacciones. No se crea ninguna especie para las entradas con el tipo & # x02018reaction & # x02019 en SBML-core. Para SBML-qual, la especificación tiene requisitos similares a los de KGML: todas las transiciones deben tener qualitativeSpecies como fuentes u objetivos. Por lo tanto, para SBML-qual la traducción es similar a la fuente KGML y se crea una qualitativeSpecies con la anotación adecuada para las entradas con el tipo & # x02018reaction & # x02019.

Relaciones del subtipo & # x02018compound & # x02019

Algunos documentos KGML incluyen reacciones y relaciones exclusivamente de subtipo & # x02018compound & # x02019. Estas relaciones de compuestos son principalmente relaciones entre enzimas y compuestos. KEGG states that this compound is “shared with two successive reactions […]” [16]. In other words, these relations are copies of reactions that have been created by KEGG for the sake of better graphical representation of the pathway. Thus, translating both, the reactions and the compound-relations, would yield duplicated information.

Documents with glycans instead of compounds

Sometimes, KGML specifies glycans as reaction participants instead of compounds. Actually, there is nothing wrong with this, except that the KEGG API often returns reaction equations with compound identifiers and some attributes, such as chemical formula or molecular weight, are exclusively available for compounds. This leads to reactions that are erroneously detected as incorrect or to missing chemical formulas. Therefore, if a synonymous compound identifier is available for a KEGG glycan or another KEGG database identifier that contains synonyms in KEGG COMPOUND, it is advisable to fetch and internally work with the compound identifier. Otherwise, it is very likely that duplicates of the same entries but with different identifiers are created in a model and some relationships are not correctly resolved.

Implementation and availability

All described methods are implemented in the second release of KEGGtranslator (since version 2.2). The application uses and includes Paxtools, a Java™ library for working with BioPAX that facilitates building and writing the internal BioPAX data structure (http://www.biopax.org/paxtools.php). To establish the SBML data structure, KEGGtranslator uses the Java™ library JSBML [25] and supports SBML Level 2 Version 4 [26] and SBML Level 3 Version 1 [27].

KEGGtranslator is implemented in Java™, provides an interactive, user-friendly and easy-to-use graphical user interface (GUI), and is freely available under the LGPL version 3 license from http://www.cogsys.cs.uni-tuebingen.de/software/KEGGtranslator/. KGML pathways can be downloaded automatically from within KEGGtranslator. The application can convert KEGG pathways from KGML files to BioPAX Level 2, BioPAX Level 3, SBML (core), SBML (qual), or SBML-core and -qual in one model. If desired, graphical representations can be created in SBGN, SIF, GML, GraphML, JPG and some other formats. Furthermore, many options are provided that control the described (pre-) processing of KEGG conversions and allow users to customize the generated models to meet a great number of different requirements.


Discussion

Here, we introduced gapseq —a new tool for metabolic pathway analysis and genome-scale metabolic network reconstruction. The novelty of gapseq lies in the combination of (i) a novel reaction prediction that is based both on genomic sequence homology as well as pathway topology, (ii) a profound curation of the reaction and transporter database to prevent thermodynamically infeasible reaction cycles, and (iii) a reaction evidence score-oriented gap-filling algorithm. In order to scrutinise gapseq metabolic models, we compared the models’ network structures and predictions with large-scale experimental data sets, which were retrieved from publicly available databases. Furthermore, the ability of gapseq to predict bacterial phenotypes was compared to two other commonly used automatic reconstruction methods, namely, CarveMe [30] and ModelSEED [33] (Table 1). ModelSEED is also implemented in the KBASE online software platform [66].

Crucial large-scale benchmarking of metabolic models

The quality of genome-scale metabolic networks can be assessed by comparing model predictions with experimental physiological data. The protocol by Thiele and Palsson (2010) for the reconstruction of genome-scale metabolic networks recommends the quality assessment and manual network curation using data for (i) known secretion products (e.g. fermentation end products), (ii) single gene deletion mutant growth phenotypes (i.e. gene essentiality), and (iii) the utilisation of carbon/energy sources [22]. Tools for the automatic reconstruction of metabolic networks should also make use of such physiological data whenever available for benchmarking. Here, we tested our gapseq approach on the basis of all three recommended phenotypic data and compared the performance with CarveMe and ModelSEED. Additionally, we included two novel benchmark tests: The comparison of model predictions with (iv) the activity of specific enzymes known from experimental studies [45] and (v) metabolic interactions among microorganisms in a multi-species community within an anaerobic environment (food web). Across all five benchmark tests, we could show that gapseq outperformed CarveMe and ModelSEED in terms of sensitivity while achieving specificity scores that are comparable to the other two tools (Fig. 6).

Publicly available genome sequences of microorganisms, which can be subject for automated metabolic network reconstruction are massively increasing in number due to continuing advances in high-quality and high-throughput sequencing technologies [21]. This development is further fuelled by the increasing number of genome assemblies from metagenomic material [67]. In contrast, standardised phenotypic data for microorganisms remains a bottleneck for the validation of automated metabolic network reconstruction pipelines such as gapseq . As consequence, it is crucial for the future development of automated network reconstruction software to include possibly all available phenotypic data for benchmarking, especially data from non-model organisms. To benchmark gapseq in relation to CarveMe and ModelSEED using phenotypic data from mainly non-model organisms, we retrieved phenotypic data of enzyme activity for more than 3000 organisms and carbon source utilisation for more than 500 organisms from online databases, which is, to our knowledge, the yet largest phenotypic data set used for validation of automatically reconstructed metabolic networks. In this validation approach gapseq achieved the highest prediction accuracy among all three tools tested (Fig. 1, Table 1).

Hence, those results suggest that gapseq is a powerful new tool for the automated reconstruction of genome-scale metabolic network models. Moreover, the underlying reference protein sequences as well as the pathway database can readily be updated using online resources, which makes gapseq flexible to include future developments and findings in microbial metabolic physiology.

Automated network reconstructions for community modelling

While single organisms can be considered as the building blocks of microbial communities, individual metabolic models of organisms are the building blocks of in silico microbial community simulations. Therefore, genome-scale metabolic models are increasingly applied to predict the function of multi-species microbial communities [68–70]. To correctly infer metabolic interaction networks between different organisms, it is important that individual models accurately predict nutrient utilisation (e.g. carbon source) and metabolic end products (e.g. fermentation products). In this study, the benchmarks for carbon source utilisation and fermentation end product identity indicated that gapseq has the highest prediction performance compared to other reconstruction tools (Figs. 1 and 3).

To illustrate the applicability of gapseq -reconstructed metabolic models for the simulation of multi-species community metabolism, we generated models for microbial strains from the gut microbiota and simulated their growth in a shared environment. Without further curation, the community simulation reproduced important hallmarks of intestinal anaerobic food webs [50, 53]. Above all, short-chain fatty acids (SCFA) were predicted to be the primary end products of fermentation. This prediction is important to represent intestinal metabolism, because SCFA are crucially involved in host physiology by affecting regulatory response in intestinal and immune cells [71, 72]. Furthermore, the simulation accurately predicted the exchange of metabolites between different members of the microbial community (Fig. 4). Cross-feeding of metabolites and the formation of anaerobic food chains have been associated with a healthy microbiome [11, 73]. For instance, the cross-feeding of lactate has been reported to be vital for the early establishment of a healthy gut microbiota in infants [73]. Accordingly we observed the exchange of lactate between different bacterial species in the community simulations (Fig. 4) and involved known lactate producers (e.g. Enterococcus faecalis) and consumers (e.g. Megasphaera elsdenii). This example illustrates that we are able to predict key features of the anaerobic food web within the gastrointestinal microbiota using gapseq models. In addition to the ability to accurately model metabolic processes within existing microbial communities, gapseq will further promote the potential of metabolic modelling to predict how complex microbial communities can be modulated by targeted interventions. Specific interventions, which could for instance be predicted, are the introduction of new species to the community (i.e. probiotics) or microbiome-modulating compounds (prebiotics) to the environment. Predictions of potential intervention strategies which target the microbiome are of vast relevance for biomedical research. Furthermore, metabolic interactions between microbiome members are difficult to detect in vivo due to the simultaneous production and uptake of metabolites. Thus, in silico predictions of metabolite cross-feeding interactions are highly valuable for hypothesis generation about the function and dynamics of microbial communities.

Taken together, the results obtained with gapseq suggest, that metabolic models which are reconstructed using gapseq are promising starting points to construct ecosystem-scale models of inter-species biochemical processes and to predict targeted strategies to modulate microbiome structure and function.

Pathway analysis of microbial communities

The construction of genome-scale metabolic models is based on metabolic networks that are inferred from genomic sequences in the context of biochemical databases [22]. Although the reconstruction of metabolic networks is closely related to the prediction of metabolic pathways, metabolic modelling and pathway analysis are often treated separately [74]. In gapseq , the prediction of metabolic pathways is intrinsically tied to the reconstruction of metabolic networks and gap-filling. In addition, reaction, transporter, and pathway predictions can also be used to evaluate the functional capacities of microorganisms without the need of metabolic modelling. As an example for metabolic pathway analysis, we compared the predicted energy metabolism of two large microbial communities that occur in soil and the human gut. We could show that the predicted distribution of pathways differ between both communities based on the habitat, which usually accommodates the members of the respective community. Gut microorganisms showed a less versatile energy metabolism and a specialisation towards fermentation pathways, which lead to the formation of acetate, hydrogen, and lactate. Variations in pathways distributions between both communities may be explained by distinct evolutionary histories. The habitat of the diverse group of soil microorganisms more likely represents an open ecosystem, whereas the gut microbiome is directly constraint by a multi-cellular host that potentially affect microbial phenotypic traits [75]. In general, metabolic modelling should be accompanied by the analysis of pathways based on statistical methods [74] to compensate for additional assumptions, which are introduced in constraint-based metabolic flux modelling [4].

Limitations and outlook

gapseq requires 1–2 h for the reconstruction of a single model, whereas ModelSEED and CarveMe operate faster (10 min) on a standard desktop computer. Nonetheless, CarveMe needs as input gene sequences (protein or nucleotide), which has to be predicted first, and ModelSEED works as a web service, which can complicate the handling of large-scale reconstruction projects. In gapseq , pathways were predicted based on topology and sequence homology searches. However, the assignment of enzymatic function from sequence comparisons has been shown to potentially miss protein domain structures and thus can cause false annotations [76, 77]. In addition, gapseq employs many resources to find potential sequences for reactions in pathway databases. Together this might explain why although gapseq performed better than other methods on predicting positive phenotypes (function present), it went head to head with regard to negative phenotype predictions (function not present). CarveMe takes a different approach when inferring function by taking care of functional regions (protein domains) [78], resulting in orthologous groups [79], which results in a slightly better specificity (true negative phenotype predictions) in benchmarks (Fig. 6). Future developments of gapseq will address orthologous groups by using multiple inference methods. The integration of functional predictions coming from phylogenetic inference without the need of genomic sequences [80] might also be promising for further developments of gapseq . Moreover, future versions of gapseq will address challenges that we identified in the course of the evaluation tests presented in this study. For instance, Gene-Protein-Reaction (GPR) association predictions will be improved by incorporating new computational methods in protein complex detection [81].


Metabolism Pathways

Metabolism refers to all chemical reactions that happen inside organisms to sustain their lives, including but not limited to digestion. Metabolic processes convert food to energy that cells then use to perform bodily functions, to build proteins, fats, and other important molecules, and to dispose of waste. Numerous signaling pathways are involved in metabolism, including the AKT and GSK3 signaling pathways.

AKT Signaling Pathway

Akt is a serine/threonine kinase that is involved in mediating various biological responses, such as inhibition of apoptosis.

GSK3 Signaling

GSK3 is a ubiquitously expressed, highly conserved serine/threonine protein kinase found in all eukaryotes.

Antibodies Resource Library

Access a targeted collection of scientific application notes, methods, and cell signaling charts.


Conclusiones

In this study, the most comprehensive metabolome, hormone, and transcriptome analyses investigated petal colour transitions in L. japonica. Analyses of key candidate genes, metabolites and hormones highlighted the effects of carotenoids, anthocyanins and endogenous hormones this enabled us to clarify the regulatory mechanisms underlying the transitions. Based on our results and previously published studies, we provide a conceptual model for the regulatory network of the transitions in L. japonica (Fig. 6). In this model, the existing chlorophyll/carotenoid balance is disturbed during flower development. Overall, the content of total chlorophylls decreased in WF_Pe and YF_Pe, along with low expression of chlorophyll synthesis genes and high expression of chlorophyll degradation genes, resulting in green colour loss with flower development. In contrast, although the content of total carotenoids first dropped in WF_Pe, it then rapidly accumulated from WF_Pe to YF_Pe, in sync with the increase in the expression of genes related to carotenoid biosynthesis. The ten highest concentrations carotenoids were detected in YF_Pe, and the top four carotenoids were α-carotene, zeaxanthin, violaxanthin and γ-carotene, which are major contributors to yellow color of YF_Pe. It was also found that a few anthocyanins differentially accumulated during flower development, indicating that they may assist with to vivid colour of GB_Pe and YF_Pe. Meanwhile, this developmental process is regulated by endogenous hormones. These variations in key pigment and hormone-mediated signalling pathway-related genes, pigments and hormones promote petal colour transitions from green to white and then to yellow in L. japonica.

Schematic of changes in the regulatory genes and metabolites in petal color- transition in L. japonica


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Using lipidomics analysis to determine signalling and metabolic changes in cells

Advances in mass spectrometry have facilitated the development of lipidomics.

Developments in lipidomics analysis software were slow but successful packages are now developed.

There is a paucity of analytical packages facilitating biological interpretation of lipidomics.

Here we present a novel systematic pathway analysis approach to lipidomics.

Recent advances in lipidomics tools and software assist in the identification and quantification of lipid species detected by mass spectrometry. By integrating mass spectrometric lipid data into mapped pathways and databases, an entire network of lipid species which both demonstrates the complexity of lipid structures and biochemical interactions can be constructed. Here we demonstrate lipidomics analysis at both systematic and molecular levels. This review focuses on four points: how lipid data can be collected and processed with the support of tools, software and databases how lipidomic analysis is performed at the molecular level how to integrate data analysis into a biological context how the results of such analysis predict enzyme activities and potential sites for therapeutic interventions or manipulation of enzyme activities.


Resumen

El inicio de una vía de señalización es una respuesta a estímulos externos. This response can take many different forms, including protein synthesis, a change in the cell&rsquos metabolism, cell growth, or even cell death. Muchas vías influyen en la célula iniciando la expresión génica y los métodos utilizados son bastante numerosos. Algunas vías activan enzimas que interactúan con los factores de transcripción del ADN. Otros modifican las proteínas y las inducen a cambiar su ubicación en la célula. Dependiendo del estado del organismo, las células pueden responder almacenando energía como glucógeno o grasa, o haciéndola disponible en forma de glucosa. Una vía de transducción de señales permite que las células musculares respondan a las necesidades inmediatas de energía en forma de glucosa. El crecimiento celular casi siempre es estimulado por señales externas llamadas factores de crecimiento. El crecimiento celular incontrolado conduce al cáncer, y las mutaciones en los genes que codifican los componentes proteicos de las vías de señalización se encuentran a menudo en las células tumorales. La muerte celular programada, o apoptosis, es importante para eliminar células dañadas o innecesarias. El uso de la señalización celular para organizar el desmantelamiento de una célula asegura que las moléculas dañinas del citoplasma no se liberen en los espacios entre las células, ya que están en muerte incontrolada, necrosis. La apoptosis también asegura el reciclaje eficiente de los componentes de la célula muerta. La terminación de la cascada de señalización celular es muy importante para que la respuesta a una señal sea apropiada tanto en el tiempo como en la intensidad. La degradación de las moléculas de señalización y la desfosforilación de los intermedios fosforilados de la vía por las fosfatasas son dos formas de terminar las señales dentro de la célula.


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