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Comparar la afinidad con la potencia del receptor h1

Comparar la afinidad con la potencia del receptor h1



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Esta cita de Miller (2004) deja en claro que la afinidad de los fármacos por el receptor H1 no se correlaciona con la sedación:

Aunque tanto la dosis como la afinidad por los receptores de histamina H1 juegan un papel en el efecto sedante de un medicamento, lo que en última instancia determina el efecto sedante es la cantidad de fármaco que llega a los receptores de histamina H1 en el sistema nervioso central. Por ejemplo, la quetiapina, que tiene poca afinidad por los receptores de histamina H1, es un medicamento antipsicótico menos potente y requiere muchos más miligramos para ser eficaz que los medicamentos de mayor potencia como risperidona y ziprasidona. Debido a esto, la quetiapina tiene un mayor efecto sedante en los pacientes en uso clínico que la risperidona y la ziprasidona.

¿Existe una forma matemática de comparar la afinidad con la potencia entre diferentes fármacos?


Hay algunas cosas importantes a considerar al interpretar estos datos.

Aquí potencia significa equivalentes de clorpromazina

Cuando su reseña vinculada se refiere a potencia, es probable que se refiera al antiguo concepto de equivalentes de clorpromazina. La tabla del artículo cita a Jibson y Tandon en una revisión del informe especial de noticias del SNC de 2001. Este no es un artículo estándar revisado por pares y no puedo acceder a él, pero enumera la potencia relativa en mg, con clorpromazina establecida en 100 mg. y haloperidol a 2 mg:

Es casi seguro que se trata de equivalentes de clorpromazina. Puede leer una discusión sobre las limitaciones de esta comprensión de la potencia antipsicótica aquí, pero estos números no se basan en un análisis farmacodinámico matemáticamente riguroso. No son consistentes, especialmente para los antipsicóticos atípicos, y se estiman en base a datos clínicos de la dosis mínima efectiva entre otros métodos.

Entonces, donde la afinidad en este artículo, $ frac {1} {K_D} $, tiene una definición farmacodinámica rigurosa, la potencia no. Aquí está, efectivamente, una abreviatura de la cantidad de medicamento que debe administrar para obtener un efecto terapéutico.

Los fármacos antipsicóticos actúan en muchos receptores del SNC

Para entender exactamente lo que Miller quiere decir cuando dice:

Por ejemplo, la quetiapina, que tiene poca afinidad por los receptores de histamina H1, es un medicamento antipsicótico menos potente y requiere muchos más miligramos para ser eficaz que los medicamentos de mayor potencia como risperidona y ziprasidona.

Necesitas entender eso $ H_1 $ los receptores hacen no mediar en el objetivo clínico primario. Entonces, la menor potencia de quetiapina significa que debe administrar más de la misma para tener un efecto clínico. Debido a la dosis típica más alta de quetiapina, aunque la afinidad por $ H_1 $ receptores es relativamente bajo, obtendrá más unión a $ H_1 $ que con, por ejemplo, risperidona, que requiere una dosis más baja.

Eche un vistazo a la tabla en el artículo de Richelson y Souder que Miller cita para ver las diferentes dianas de los receptores de estos fármacos antipsicóticos.

Las principales dianas terapéuticas (utilizadas para caracterizar la potencia clínica general) son (probablemente) las $ D_2 $, $ 5HT_ {1A} $, y $ 5HT_ {2A} $ receptores. La acción en el $ H_1 $ receptor es principalmente un efecto adverso. Miller está tratando de decir que el efecto sedante lo hace Dependen de la afinidad en $ H_1 $, pero también debe considerar la dosis requerida para obtener un efecto en $ D_2 $ y lo relevante $ 5HT $ receptores.

Una definición rigurosa de potencia implica simplificación

Allí es una definición rigurosa de potencia para un agonista (y también de inhibición para un antagonista, y los fármacos antipsicóticos son antagonistas). La potencia es distinta y depende de la afinidad. Recomendaría el Capítulo 3 de Goodman y Gillman, si desea obtener más información. No es particularmente relevante para entender este artículo, en parte porque Miller no usa esta definición de potencia, y en parte porque el modelo involucra una única interacción ligando-receptor que media directamente un efecto deseado. Se basa en la siguiente ecuación, donde $ LR ^ * $ es un ligando-receptor activado: $ L + R arpones de derechaizquierda LR arpones de derechaizquierda LR ^ * $. Debido a que tanto los efectos deseados como los adversos de los antipsicóticos implican acciones en muchos receptores diferentes, incluso más allá de los de Richelson y Souder, el modelo simple se queda corto.


El ensayo es la prueba de un material para determinar sus ingredientes y su calidad. Por tanto, es un análisis cualitativo y cuantitativo. Se puede usar un ensayo para determinar la presencia de un componente particular, para determinar la cantidad de un componente presente o para determinar la actividad funcional de un componente particular. El componente que se mide se denomina analito o objetivo.

Figura 01: Diferentes técnicas de ELISA (ELISA es el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas)

Método

Un ensayo típico tiene los siguientes pasos

  1. Primero, procesamiento y preparación de la muestra: manipule la muestra para obtener el objetivo en la muestra en una forma medible.
  2. Discriminación específica del objetivo: discrimina el objetivo de otros componentes presentes en la muestra.
  3. Amplificación de señal: convierta la presencia y la cantidad de objetivo en una señal amplificada que sea fácil de detectar y discriminar.
  4. Detección de señales: la detección proporciona detalles cualitativos o cuantitativos sobre el objetivo.
  5. Mejora de la señal: para obtener datos precisos sobre el objetivo.

Eficacia frente a potencia de un fármaco

Eficacia vs potencia. La potencia y la eficacia se mezclan con frecuencia, pero estos términos no son sinónimos y se usan de manera engañosa. Sin embargo, es de suma importancia diferenciar la eficacia y potencia de un fármaco para uso clínico. Independientemente, la potencia y la eficacia del fármaco pueden variar. Probablemente a partir de las curvas de dosis-respuesta graduadas, se pueden determinar dos propiedades clave de los medicamentos, que son la potencia y la eficacia. Ciertamente, puede comprender claramente la diferencia entre potencia y eficacia después de leer este artículo.

1. Definición de eficacia frente a potencia

Eficacia es la capacidad de un fármaco después de unirse a los receptores para iniciar un cambio que conduce a ciertos efectos. Simplemente, la eficacia (Emax) es la capacidad de un fármaco para producir una respuesta máxima. Además, se conoce como eficacia máxima. En otras palabras, la eficacia es la respuesta máxima que puede provocar el fármaco [1]. En otras palabras, la eficacia es la capacidad de un fármaco para provocar una respuesta fisiológica cuando interactúa con un receptor [3].

Por otra parte, Potencia es una medida comparativa de diferentes dosis de dos medicamentos que se necesitan para producir el mismo efecto farmacológico. También se conoce como potencia farmacológica. Simplemente, la potencia es la cantidad de fármaco necesaria para producir una determinada respuesta [1].

En otras palabras, la potencia se refiere a la concentración (CE50) o dosis (DE50) de un fármaco necesaria para producir el 50% del efecto máximo de ese fármaco [2]. Ciertamente, cuanto más ED50 de un fármaco, menos potencia y Menos ED50, más potencia. La potencia es una medida de la cantidad de fármaco necesaria para producir un efecto de una magnitud determinada [3].

2. El tema central de la eficacia frente a la potencia

La eficacia es la potencia terapéutica. Considerando que, la potencia es potencia absoluta.

3. Estimación de la eficacia frente a la potencia

La eficacia se estima comparando las diferencias en la respuesta más alta a concentraciones o dosis elevadas de fármaco. Por otro lado, la potencia se estima comparando la dosis (DE50).

4. Dependiendo del factor de eficacia frente a potencia

La eficacia depende de la concentración en el sitio de acción, el número de unión al receptor del fármaco, los factores psicológicos y la eficacia del acoplamiento de la activación del receptor a las respuestas celulares. Considerando que, la potencia de un fármaco depende de la afinidad de los receptores para unirse al fármaco y de la eficacia con la que la interacción fármaco-receptor conduce a la respuesta clínica [4].

5. Componente decisivo

La eficacia es un componente decisivo para elegir un fármaco entre otros fármacos del mismo tipo. Si bien la potencia es un componente decisivo para elegir la dosis del fármaco.

6. Relación con la eficacia clínica

La eficacia clínica de un fármaco depende de su eficacia. Por otro lado, la eficacia clínica de un fármaco no depende de su potencia.

7. ¿Por qué es más importante la eficacia que la potencia?

La potencia es menos significativa que la eficacia. Si bien la eficacia es más significativa que la potencia del fármaco. Ciertamente, un fármaco con mayor eficacia que mayor potencia es terapéuticamente más beneficioso.

8. Utilidad de la eficacia frente a la potencia

La eficacia puede resultar beneficiosa en la determinación de la eficacia clínica de un fármaco. Mientras que la potencia de un fármaco puede ser beneficiosa en el diseño de formas de dosificación.

9. Ejemplo de eficacia frente a potencia

Generalmente, la morfina produce un nivel óptimo de analgesia que no es posible con ninguna dosis de aspirina. Por tanto, la morfina tiene más eficacia que la aspirina. Asimismo, la furosemida es un diurético que tiene más capacidad para eliminar más sal y líquido de la orina que la metolazona. Entonces, la furosemida tiene mayor eficacia que la metolazona.

Por otro lado, 500 mg de Paracetamol y 30 mg de morfina se utilizan como analgésico. Aquí, se requiere una pequeña dosis de morfina para producir un efecto analgésico. Por tanto, la morfina es un analgésico más potente que el paracetamol.


Métodos

El cribado virtual, un protocolo computacional de identificación y optimización de fármacos, ha tenido éxito en la industria farmacéutica para aplicaciones de diseño de fármacos basados ​​en estructuras [19]. El número cada vez mayor de objetivos farmacológicos y la tremenda magnitud del espacio químico potencial ha creado la necesidad de realizar predicciones de actividad rápidas y de bajo costo en lugar de costosas mediciones experimentales que utilizan técnicas tradicionales [20, 21]. El acoplamiento molecular, un tipo de cribado virtual, coloca compuestos o ligandos en posibles poses de unión dentro del sitio de unión de una diana biológica y evalúa la afinidad de unión con una función de puntuación. La función de puntuación evalúa las interacciones no covalentes entre el ligando y el objetivo para proporcionar una energía de unión (puntuación) que se puede utilizar para clasificar compuestos con una afinidad de unión creciente [22-24]. Inicialmente, los detalles moleculares de las simulaciones de acoplamiento, p. Ej. Las poses de acoplamiento y las distribuciones de puntuación se presentan para una serie de análogos de fentanilo. Estos compuestos tienen una alta similitud estructural pero afinidades de unión significativamente diferentes que van desde sub-nM a µM. El modelo se valida aún más al acoplar y calificar un conjunto estructuralmente diverso de veintitrés opioides. La fuerte correlación entre la puntuación de acoplamiento y las afinidades de unión permite la clasificación de los opioides en tres regímenes de concentración de unión en función de la puntuación de acoplamiento.

Se acoplaron una serie de 23 opioides con la estructura cristalina μOR (Fig. 1B, PDBID: 5C1M [25]). El conjunto de opioides contiene ocho análogos de fentanilo (norte-metilfentanilo, norte-metilcarfentanilo, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, carfentanilo, lofentanilo y R30490), siete congéneres de fentanilo ((±) -tramadol, meperidina, propoxifeno, difenoxilato y (±) -metadona) y ocho derivados de morfina (codeína, + ) -pentazocina, oxicodona, nalbufina, morfina, oximorfona, hidromorfona y buprenorfina). El μOR se cristalizó en estado activo con el agonista BU72 ocupando el sitio de unión. La estructura cristalina se preparó utilizando la función "QuickPrep" dentro del entorno operativo molecular (MOE) [26]. "QuickPrep" establece los estados de protonación de todos los residuos titulables dentro de la estructura de la proteína y realiza una minimización de energía para eliminar cualquier choque estérico. Todas las moléculas de agua en la estructura cristalina se mantuvieron en la preparación de la estructura y se incluyeron durante el acoplamiento y la evaluación de la postura. Cada opioide se acopló utilizando el algoritmo de colocación Triangle Matcher y se refinó utilizando el protocolo de ajuste inducido. Se colocó un farmacóforo catiónico en la amina cargada positivamente de BU72, una interacción clave crítica para la unión de opioides a base de amina [27]. El farmacóforo se utiliza como sugerencia para la colocación inicial, sin embargo, el bolsillo de unión y el fármaco se relajan (ajuste inducido) tras el acoplamiento del ligando.

La proteína y las moléculas pequeñas se modelaron con el campo de fuerza ámbar en combinación con la parametrización de la teoría extendida de Hückel para moléculas pequeñas [28-30]. Los fármacos acoplados se puntúan con la función de puntuación GBVI / WSA [31]. Todos los fármacos se acoplaron en la forma protonada que imparte quiralidad a la amina cargada positivamente. Todos los derivados de fentanilo y fenilpiperidina colocaron el hidrógeno en la posición axial con el grupo R en la posición ecuatorial. Los derivados de morfina se acoplaron en ambos estados protoméricos y se utilizó la puntuación de acoplamiento promedio más baja. Dada la naturaleza estocástica del algoritmo de acoplamiento, existe cierta variabilidad en la mejor pose de acoplamiento y puntuación de cada simulación. Por lo tanto, cada opioide se acopló y puntuó en diez simulaciones independientes y el promedio de la pose de energía más baja se utiliza en el siguiente análisis. Todo el procedimiento se realizó por triplicado para garantizar la reproducibilidad. La puntuación media de acoplamiento (ADS) de la mejor pose de los tres conjuntos de simulaciones está dentro de 0,2 kcal / mol para cada fármaco (información de apoyo, figura 1).

El método se evaluó adicionalmente acoplando una serie de 50 presuntos señuelos de fentanilo no vinculantes generados por el Directorio de señuelos útiles mejorados (DUD-E) [32, 33]. DUD-E se utilizó para generar estructuras señuelo que son físicamente similares al fentanilo pero varían topológicamente. La diferencia en la forma molecular debería reducir la afinidad de unión. Los 50 señuelos contenían al menos una amina cargada positivamente y fueron acoplados y refinados utilizando el protocolo de acoplamiento descrito anteriormente. Finalmente, la similitud estructural del fentanilo con respecto a los señuelos se evaluó mediante una combinación de claves MACCS (166 bits) de MOE y el índice de similitud de Tanimoto [14]. El índice de similitud de Tanimoto, o coeficiente de Tanimoto (TC), varía de 0 a 1. Los compuestos con un alto grado de similitud estructural tienen una TC cerca de uno, mientras que los compuestos estructuralmente divergentes tienen una puntuación cercana a cero.


DISCUSIÓN

En el presente estudio, la capacidad de duloxetina y venlafaxina para bloquear los transportadores 5-HT y NE in vitro y en vivo fue comparado. La duloxetina inhibió de forma potente la unión a los transportadores de 5-HT humanos con una KI valor de 0,8 nM, mientras que la venlafaxina fue 106 veces menos potente. La duloxetina también inhibió de forma potente la unión al transportador NE humano con un KI valor de 7,5 nM y venlafaxina inhibió la unión al transportador de NE humano con una KI valor de 2480 nM. Por tanto, la venlafaxina inhibió la unión al transportador NE con una afinidad 331 veces menor que la duloxetina. La duloxetina y la venlafaxina inhibieron la unión a los transportadores de rata 5-HT y NE con afinidades similares a las de los transportadores humanos. La KI Los valores de duloxetina para la inhibición de los transportadores de 5-HT y NE están de acuerdo con los valores previamente informados en tejido de rata (Béïque et al. 1998 Wong et al. 1993) y para venlafaxina en tejido humano y de roedor (Tatsumi et al. 1997 Béïque et al. al. 1998). Las relaciones de selectividad de duloxetina y venlafaxina para el bloqueo de transportadores humanos por NE / 5-HT fueron 9,4 y 30, respectivamente. Se determinaron relaciones de selectividad similares de 7,2 y 23 para los transportadores NE y 5-HT de rata, respectivamente. En relación con su afinidad por los transportadores de 5-HT, ninguno de los fármacos tenía una alta afinidad por el transportador de dopamina humano.

Los inhibidores de la captación dual también inhibieron in vitro captación de monoaminas en sinaptosomas del cerebro de rata. La duloxetina inhibió la captación de 5-HT, NE y DA con KI valores de 4,6, 16 y 369 nM, respectivamente, de acuerdo con los valores obtenidos con la unión del transportador en tejido de rata. La venlafaxina inhibió la captación con una potencia 17, 34 y 17 veces menor, respectivamente. Las relaciones de selectividad NE / 5-HT de duloxetina y venlafaxina para la captación sinaptosómica de ratas fueron de 3,5 y 7, respectivamente.

La interacción no selectiva de los inhibidores de la captación con los receptores neuronales puede aumentar su potencial de efectos secundarios y se han diseñado nuevos fármacos de esta clase para que tengan baja afinidad por estos receptores (Wong et al. 1995). La duloxetina y la venlafaxina demostraron niveles notablemente bajos de interacción con varios receptores neuronales, lo que sugiere que estarían libres de efectos secundarios debido al bloqueo colinérgico, histamínico, dopaminérgico y adrenérgico.

La duloxetina y la venlafaxina también bloquearon los transportadores de captación. en vivo en ratas. Duloxetina bloqueada ex vivo Unión del transportador 5-HT y NE con ED50 valores de 0.03 y 0.7 mg / kg s.c. La venlafaxina fue 67 y 77 veces menos potente que la duloxetina en la inhibición de 5-HT y NE ex vivo enlace del transportador. Duloxetina con potencia comparable bloqueada ex vivo captación de 5-HT y NE en homogeneizados cerebrales después s.c. y administración oral, aunque se requirieron dosis más altas para bloquear ex vivo captación de ex vivo unión del transportador, consistente con una afinidad más baja en el bloqueo de la captación que la inhibición de la unión del transportador. La duloxetina bloqueó la depleción dependiente del transportador de las concentraciones de 5-HT en el cerebro de rata por p-CA con un DE50 valor de 2,3 mg / kg i.p., lo que demuestra en vivo bloqueo del transportador 5-HT (Fuller et al. 1994). De manera similar, la venlafaxina bloqueó la depleción de 5-HT inducida por p-CA, pero fue 2,6 veces menos potente. Se utilizó el bloqueo del agotamiento de las concentraciones de NE en el hipotálamo de rata inducido por 6-OHDA dependiente del transportador NE para evaluar el bloqueo del transportador NE en vivo (Fuller y col. 1994). Duloxetina y venlafaxina bloquearon la depleción de NE inducida por 6-OHDA con DE50 valores de 12 y 94 mg / kg i.p., respectivamente. La relación de selectividad para bloquear los efectos dependientes del transportador NE / 5-HT en vivo fue de 5,2 y 16 veces, respectivamente. Por tanto, ambos fármacos penetran en el cerebro e inhiben los procesos de captación de 5-HT y NE, aunque se necesitaban dosis considerablemente más altas de venlafaxina para bloquear el transportador de NE.

Por lo tanto, la duloxetina en comparación con la venlafaxina tuvo una mayor afinidad y un bloqueo más potente de los transportadores 5-HT y NE. in vitro y en vivo. Los resultados están en general de acuerdo con los resultados previamente informados sobre los dos compuestos. Por ejemplo, se encontró que la venlafaxina tiene una potencia 10 veces mayor para prolongar la supresión de la CA del hipocampo dorsal.3 disparo neuronal por 5-HT aplicado microiontoforéticamente frente a NE (Béïque et al. 1998). La venlafaxina también fue 3 veces más potente para suprimir la actividad de disparo espontáneo de las neuronas 5-HT en el rafe dorsal en comparación con la supresión de la actividad neuronal NE en el locus coeruleus (Béïque et al. 1999), aunque la venlafaxina no suprimió por completo el disparo en el locus coeruleus. , a diferencia de otros inhibidores de la captación de NE, incluida la duloxetina (Kasamo et al. 1996). En el mismo paradigma electrofisiológico, la duloxetina fue 4,8 veces más potente para inhibir la actividad de disparo espontáneo en las neuronas 5-HT del rafe dorsal que para inhibir las neuronas NE en el locus coeruleus (Kasamo et al. 1996). Los datos presentados en este documento demuestran al menos una diferencia de 16 veces para en vivo la potencia de la venlafaxina para bloquear las neurotoxinas específicas del transportador 5-HT y NE, mientras que solo hubo una diferencia de 5 veces para la duloxetina. La discrepancia entre la afinidad de la venlafaxina por bloquear los transportadores de 5-HT y NE frente a la potencia de supresión de la actividad de disparo de los cuerpos celulares puede estar relacionada con las diferentes vías de administración, la formación de metabolitos activos y / o la sensibilidad de disparo de las neuronas. En general, la venlafaxina fue consistentemente más potente en vivo de lo que se predeciría de in vitro datos de unión, posiblemente debido a una unión a proteínas relativamente baja u otros atributos de biodisponibilidad (Troy et al. 1996).

Los resultados de los estudios de microdiálisis indican que la duloxetina aumenta los niveles extracelulares de 5-HT y NE en la corteza frontal y el hipotálamo (Gobert et al. 1997 Kihara e Ikeda 1995 Engleman et al. 1995) en un rango de dosis similar a las dosis que bloquean tanto 5-HT como Transportadores de NE, compatibles con el bloqueo de la captación que aumenta los niveles extracelulares de los neurotransmisores. El bloqueo selectivo de los autorreceptores de 5-HT y NE aumentó notablemente el aumento inducido por duloxetina de los niveles extracelulares de 5-HT y NE, respectivamente, lo que sugiere que los niveles elevados de monoaminas activaron los autorreceptores inhibidores (Engleman et al. 1996 Millan et al. 1998 Gobert et al. al. 1997). Esto está respaldado por los informes mencionados anteriormente de la inhibición de la actividad de disparo espontáneo de las neuronas del rafe dorsal 5-HT y del locus ceruleus NE por la duloxetina (Kasamo et al. 1996). La duloxetina fue activa en varios modelos de comportamiento de roedores de inhibición de la captación de NE, incluida la hipotermia inducida por reserpina y la ptosis inducida por tetrabenazina y modelos para el aumento de las respuestas de 5-HT como los movimientos de la cabeza inducidos por 5-hidroxitriptófano (Katoh et al. 1995). La duloxetina y la venlafaxina también produjeron efectos en la prueba de natación forzada en ratas compatibles con el bloqueo de múltiples sistemas de neurotransmisores (Reneric y Lucki 1998).

En resumen, tanto la duloxetina como la venlafaxina inhiben los procesos de captación de 5-HT y NE y la unión al transportador. in vitro y en vivo. Sin embargo, la duloxetina tiene una afinidad 100 veces mayor por los transportadores de 5-HT humanos y de rata y una afinidad al menos 300 veces mayor por los transportadores de NE. in vitro en comparación con venlafaxina. En vivo, la duloxetina bloquea la depleción de monoaminas dependiente del transportador 5-HT y NE por neurotoxinas con una potencia 2,5 y 7,8 veces mayor que la venlafaxina. En general, estos datos son consistentes con los datos de microdiálisis que indican que la duloxetina aumenta los niveles extracelulares de 5-HT y NE a dosis similares (Engleman et al. 1995). Se requieren pruebas clínicas de estos compuestos para determinar si la adición suplementaria del bloqueo de NE así como la inhibición de la captación de 5-HT mejora la eficacia y disminuye el retraso en el inicio de la actividad antidepresiva en comparación con los ISRS.


Principios de farmacodinámica y sus aplicaciones en farmacología veterinaria.

La farmacodinámica (PD) es la ciencia de la acción de los medicamentos en el cuerpo o en los microorganismos y otros parásitos dentro o sobre el cuerpo. Puede estudiarse en muchos niveles organizativos: submolecular, molecular, celular, de tejidos / órganos y de todo el cuerpo, utilizando en vivo, ex vivo y in vitro métodos y utilizando una amplia gama de técnicas. Algunos fármacos deben sus propiedades de DP a alguna propiedad o acción físico-química y, en tales casos, la estructura molecular detallada del fármaco juega poco o ningún papel en la respuesta provocada. Sin embargo, para la gran mayoría de las drogas, la acción sobre el cuerpo depende de manera crucial de la estructura química, por lo que un cambio muy pequeño, p. Ej. La sustitución de un protón por un grupo metilo puede alterar notablemente la potencia del fármaco, incluso hasta el punto de perder su actividad. A finales del siglo XIX y la primera mitad del siglo XX, el reconocimiento de estos hechos por Langley, Ehrlich, Dale, Clarke y otros sentó las bases para la hipótesis del sitio receptor de la acción de los fármacos. Según estas primeras ideas, el fármaco, para provocar su efecto, tenía que combinarse primero con una "molécula diana" específica en la superficie celular o en un orgánulo intracelular. Pronto se advirtió que se necesitaba la estructura química "correcta" para la interacción fármaco-sitio objetivo (y la respuesta farmacológica posterior). Además, a partir de este requisito, para la especificidad del requisito de estructura química, se desarrolló no solo la ciencia moderna de la farmacología sino también la de la toxicología. En relación con las acciones de los fármacos sobre microbios y parásitos, por ejemplo, los primeros trabajos de Ehrlich llevaron a la introducción de moléculas selectivamente tóxicas para ellos y relativamente seguras para el animal huésped.

En general, los fármacos pueden actuar sobre muchas moléculas diana en muchos tejidos. Estas acciones pueden conducir a respuestas primarias que, a su vez, pueden inducir respuestas secundarias, que pueden mejorar o disminuir la respuesta primaria. Por tanto, es habitual investigar la farmacodinámica de los fármacos (PD) en primera instancia a nivel molecular, celular y tisular. in vitro, para que los efectos primarios puedan entenderse mejor sin la interferencia de las complejidades involucradas en los estudios con animales completos.

Cuando un fármaco, hormona o neurotransmisor se combina con una molécula diana, se describe como ligando. Los ligandos se clasifican en dos grupos, agonistas (que inician una cadena de reacciones que conducen, generalmente a través de la liberación o formación de mensajeros secundarios, a la respuesta) y antagonistas (que no inician las vías de transducción pero, sin embargo, compiten con los agonistas por la ocupación del receptor. sitios y así inhibir sus acciones). Los parámetros que caracterizan la interacción fármaco-receptor son afinidad, eficacia, potencia y sensibilidad, cada uno de los cuales puede dilucidarse cuantitativamente para un fármaco particular que actúa sobre un receptor particular en un tejido particular. El objetivo más fundamental de los TP es utilizar los valores numéricos derivados de estos parámetros para clasificar y subclasificar receptores y comparar y clasificar fármacos en función de su afinidad, eficacia, potencia y sensibilidad.

Esta revisión presenta y resume los principios de los TP y los ilustra con ejemplos extraídos de la farmacología básica y veterinaria. Los fármacos que actúan sobre los receptores adrenérgicos y los fármacos cardiovasculares, antiinflamatorios y antimicrobianos no esteroideos se consideran brevemente para proporcionar una base para las revisiones posteriores en este número que se ocupan del modelado e integración farmacocinética (PK) -PD de estas clases de fármacos. La acción del fármaco sobre los receptores tiene muchas características en común con la cinética enzimática y la adsorción de gas en las superficies, según se define en las ecuaciones de absorción de Michaelis-Menten y Langmuir, respectivamente. Estas y otras ecuaciones derivadas se describen en esta revisión. Sin embargo, no existe una teoría única que explique adecuadamente todos los aspectos de la interacción fármaco-receptor. Las primeras teorías de la "ocupación" y la "tasa" explican algunas, pero no todas, las observaciones experimentales. A partir de estas teorías básicas se han desarrollado el modelo operacional y la teoría de dos estados. Para una discusión de teorías más avanzadas, ver Kenakin (1997).


Risperidona comparada con fármacos antipsicóticos nuevos y de referencia: unión al receptor in vitro e in vivo

La risperidona y su metabolito activo 9-OH-risperidona se compararon con fármacos antipsicóticos de referencia (haloperidol, pipamperona, fluspirileno, clozapina, zotepina) y compuestos en desarrollo (olanzapina, seroquel, sertindol, ORG-5222, ziprasidona) para la unión in vitro al neurotransmisor. receptores en tejido cerebral y en membranas de células recombinantes que expresan receptores humanos clonados y para la ocupación in vivo de receptores de neurotransmisores en cerebro de rata y cobaya después de un tratamiento agudo (2 h, sc). Se aplicó una técnica de autorradiografía ex vivo para determinar la ocupación del receptor por los fármacos administrados in vivo. De particular interés son los 5HT centrales2A receptores y D2-receptores de tipo. 5HT predominante2A Se supone que el antagonismo del receptor se suma a un perfil atípico de los antipsicóticos (tratamiento de los síntomas negativos, baja incidencia de efectos secundarios extrapiramidales). D2 se requiere antagonismo para el tratamiento de síntomas positivos. Una contribución de los nuevos subtipos de receptores de dopamina D3 y en particular D4 Se han propuesto receptores.

In vitro, todos los compuestos, excepto los antipsicóticos "típicos" haloperidol y fluspirileno, mostraron una mayor afinidad por el 5HT.2A que para D2 receptores. Afinidad subnanomolar por 5HT humano2A Se observaron receptores para ORG-5222, sertindol, resperidona, 9-OH-risperidona y ziprasidona. Fluspirileno, ORG-5222, haloperidol, ziprasidona, risperidona, 9-OH-risperidona y zotepina mostraron afinidad nanomolar por D humana2 receptores. El sertindol y la olanzapina fueron ligeramente menos potentes. Pipamperona, clozapina y seroquel mostraron 2 órdenes de magnitud menor D2 afinidad in vitro. La clozapina, pero aún más la pipamperona, mostró una mayor afinidad por D4 que para D2 receptores. Para la mayoría de los otros compuestos, D4 la afinidad fue solo ligeramente menor que su D2 afinidad. Seroquel estaba totalmente desprovisto de D4 afinidad. Ninguno de los compuestos tenía afinidad nanomolar por D1 receptores su afinidad por D3 receptores fue generalmente un poco más bajo que para D2 receptores.

In vivo, ORG-5222, risperidona, pipamperona, 9-OH-risperidona, sertindol, olanzapina, zotepina y clozapina mantuvieron una mayor potencia para ocupar 5HT2A que D2 receptores. Risperidona y ORG-5222 tenían 5HT2A versus D2 relación de potencia de aproximadamente 20. Potencia más alta para 5HT2A Se observó ocupación del receptor para ORG-5222 seguido de risperidona y olanzapina. Ziprasidona ocupada exclusivamente 5HT2A receptores. ORG-5222, haloperidol, fluspirileno y olanzapina mostraron la mayor potencia para ocupar D2 receptores. Sin selectividad regional para D2 Se detectó la ocupación del receptor en áreas mesolímbicas frente a nigroestriatales para cualquiera de los compuestos de prueba. La risperidona se destacó por su ocupación más gradual de D2 Receptores ninguno de los otros compuestos mostró esta propiedad. Los diversos compuestos también mostraron una ocupación alta a moderada de α adrenérgicos1 receptores, excepto fluspirileno y ziprasidona. Clozapina, zotepina, ORG-5222 y sertindol ocuparon incluso más α1 que D2 receptores. La clozapina mostró una ocupación predominante de H1 receptores y receptores colinérgicos ocupados con potencia equivalente a D2 receptores. Un predominio más fuerte de 5HT2A versus D2 ocupación del receptor combinada con una ocupación más gradual de D2 receptores diferencia la risperidona y su metabolito 9-OH de los otros compuestos antipsicóticos en este estudio. El 5HT predominante2A La ocupación del receptor probablemente juega un papel en la acción beneficiosa de la risperidona sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia, mientras que el mantenimiento de una ocupación moderada de D2 receptores parece adecuado para tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia. Un 5HT combinado2A y D2 ocupación y la evitación de D2 Se cree que el bloqueo excesivo del receptor reduce el riesgo de síntomas extrapiramidales.


Principios básicos de farmacodinámica

¿Cómo ejercen sus efectos las drogas?

"Ese grupo de combinación de la molécula protoplásmica al que está anclado el grupo introducido se denominará en lo sucesivo receptor". PAUL EHRLICH, 1909

"Corpora non agunt nisi fixata [las sustancias no actúan a menos que estén unidas]".

La definición de fármaco como cualquier sustancia química que perturbe un sistema biológico sugiere que pueden producir sus efectos mediante múltiples mecanismos. Ejemplos de múltiples mecanismos para la acción de un fármaco incluyen: interacciones químicas con otras moléculas debido a propiedades ácidas o básicas de un fármaco (p. Ej., Antiácidos o sulfato de protamina, un antagonista de la heparina), su capacidad para actuar como tensioactivo de membrana (anfotericina B) o su capacidad para desnaturalizar proteínas (astringentes). Sin embargo, la mayoría de los fármacos ejercen sus efectos terapéuticos al unirse a sitios receptores. Los receptores tienen dos propiedades importantes - ellos unir fármacos (ligandos) con una afinidad relativamente alta, y después de que se unen a un fármaco, transducir una señal para producir un efecto biológico. Esta última propiedad distingue a los receptores de los sitios de unión inertes, como la albúmina o la glicoproteína ácida α1, que son proteínas sanguíneas que se unen con avidez a muchos fármacos, pero no transducir una señal. Muchos receptores de fármacos pueden transducir señales biológicas a concentraciones muy bajas (es decir, son muy eficientes). Por ejemplo, los cálculos de los estudios de la unión de la atropina al íleon intestinal sugieren que solo el 0,02% de la superficie celular está compuesta por receptores de acetilcolina (un área comparable a la superficie de Islandia en relación con la superficie de la Tierra) (Kenakin, 1997 ).

Subtipos de receptores

Drug receptors can be classified into several major subtypes including:

The Chemical Basis for Drug-Receptor Interactions

Drugs can interact with receptors through a variety of chemical interactions including:

The Dose Response Relationship

The fraction of receptors occupied by a drug is a function of the drug concentration. As the drug concentration is increased, a progressively higher fraction of available receptors will become occupied by drug until all available receptors become bound. An illustration of the relationship between drug concentration and receptor occupancy by drug is shown in Figure 1.

Figura 1. The dose-response relationship. When plotted on a linear scale (left panel), a dose-response relationship is hyperbolic, and can typically be well described by a Langmuir binding isotherm. At high concentrations the response reaches a maximum due to saturation of available receptors by drug. When plotted on a semi-log scale (logarithm of drug concentration vs. effect), the relationship becomes sigmoidal (S-shaped). The semi-log plot is the preferred method for plotting dose-response relationships because it becomes easier to accurately determine the EC50 value (the concentration which produces 50% of the maximum response) by placing it on a linear portion of the curve.

Agonists and Antagonists

Drugs are commonly divided into two basic categories: agonists and antagonists. Agonists are drugs that unir y activar receptores. Classical antagonists are drugs that bind to receptors without activating them, and consequently prevent the binding of other agonists. If you conceptualize drug-receptor interactions as a “lock and key” model, agonists are keys that fit into a lock (receptor) and open (activate) them, whereas antagonists fit into the lock and jam the mechanism.

Two fundamental properties of agonists are affinity and efficacy. Affinity can be defined as the tenacity with which a drug binds to its receptor. In statistical terms, it can be defined as the probability that a drug molecule will bind to an available receptor at any given instant in time. Eficacia is an inherent property of an agonist that determines its ability to produce its biological effect. By definition, it is a property of the drug, not the receptor or tissue. Affinity gets the drug bound to the receptor, and efficacy determines what happens once the drug is bound.

Different drugs that bind to the same receptor and produce the same type of response will typically differ from each other in terms of their affinity (potency) and/or efficacy. El término potency is used as a comparative term for distinguishing which agonist has a higher affinity for a given receptor (Figure 2).

Figura 2. Schematic illustration of the dose-response curves for a series of agonists (A, B, C and D) that have the same efficacy, but differ in terms of their potency. The most potent drug (Drug A) has the lowest EC50 value, and is approximately 20-30 fold more potent than Drug D.

Agonists can also differ in terms of their efficacy, or maximum response. Figure 3 shows a plot of four agonists that differ in terms of their relative efficacy. Drug A is the most efficacious, and Drug D the least. Drugs that produce less than maximal activation of a receptor are often referred to as partial agonists. Drug D, which produces very little activation, would most likely function as a good antagonista for Drugs A, B or C since it binds to the receptor (note: same affinity), but produces only a minimal level of activation.

Figura 3. Dose-response relationships for four agonists that vary in efficacy. Each drug has essentially the same EC50 value (equi-potent), but differ in terms of the maximum response they can produce at high concentrations that saturate all available receptor sites. Drug A has a relative efficacy that is 2 times than Drug C, and

100 times more than Drug D.

Signal Transduction Mechanisms for Agonists

Once an agonist has bound to its receptor, its effects are transduced into a cellular response by one of several different mechanisms. A few of the most common mechanisms include: a) direct activation of an ion channel, b) G-protein activation of an ion channel, c) G-protein activation of a second messenger system, or d) receptor activation of an intracellular enzyme (e.g. tyrosine kinase). Examples of these mechanisms are shown below.

Direct activation of an ion channel

The drug receptor is structurally attached to an ion channel. Binding of the drug to the receptor site(s) results in a conformational change in the receptor/channel complex that typically causes the ion channel to open. This results in a flow of channel permeant ions (e.g. Na and K for nicotinic receptors) down their electrochemical gradient with a resultant change in membrane potential (Figure 4). Ejemplos:

Figura 4. Ligand-gated ion channel. Binding of 2 molecules of acetylcholine to the nicotinic receptor/channel complex causes the channel to open. In skeletal muscle, this results in a depolarization of the membrane potential, the production of an action potential, and contraction (the biological response).

G-protein activation of an ion channel

The drug receptor stimulates an ion channel via activation of a G protein (Figure 5). Either the alpha or beta/gamma subunits stimulate the channel to open. As an example, this is the mechanism by which acetylcholine acts to slow the heart rate.

Figura 5. G-protein activated ion channel. Binding of an agonist to the m2 receptor activates a G-protein (Gi) which in turn stimulates a K-selective channel to open. The increase in K permeability will hyperpolarize the membrane potential.

G-protein activation of a second messenger cascade

There are two well characterized second messenger cascade mechanisms. One involves the G-protein (Gs) mediated activation of adenylyl cyclase, with subsequent formation of camp and activation of protein kinase A (PK-A) (Figure 6). The second involves the G-protein activation of phospholipase C (PLC), which breaks down phosphoinositide to IP3 and diacylglycerol (Figure 7). DAG acts as a second messenger to stimulate protein kinase C, and IP3 stimulates the release of Ca ions from intracellular stores.

Figura 6. Drug induced activation of the cAMP/PK-A pathway. Norepinephrine binding to beta1-adrenergic receptors stimulates adenylate cyclase (AC), which converts ATP to cAMP. cAMP acts as a second messenger to stimulate protein kinase A (PK-A), which in turn phosphorylates a variety of proteins, generating a biological response. (e.g. this mechanism is responsible for norepinephrine's ability to increase the force of contraction of heart muscle, which results from the phosphorylation of the L-type Ca channel by PK-A).

Figura 7. Drug induced activation of the phosphoinositide/ PK-C pathway. Angiotensin II binding to AT1 receptors activates phospholipase C (PLC). PLC breaks down phosphoinositol into diacylglycerol (DAG) and IP3. DAG acts as a second messenger to activate protein kinase C (PK-C), which phosphorylates a variety of intracellular proteins. IP3 stimulates the release of Ca from intracellular stores. These mechanisms are believed to mediate the vasoconstrictive effects of Ang II on vascular smooth muscle.

Receptors linked to Cytoplasmic Enzymes (e.g. Tyrosine Kinases)

This class of receptors mediates the first steps in the transduction of signals carried by insulin and a wide variety of growth factors such as epidermal growth factor (EGF), atrial natriuretic factor (ANF) and transforming growth factor beta (TGF-β). These receptors contain an extracellular domain that binds to a specific ligand, and a cytoplasmic domain that typically contains a protein tyrosine kinase (Figure 8). However, other enzymes such as serine kinases, or a guanylyl cyclase may also be coupled to a receptor and work by the same mechanism.

Examples: EGF, Insulin, various growth factors

Figura 8. The binding of a ligand to receptors produces a change in receptor conformation that allows receptors to interact. The interaction between receptors causes the tyronsine kinases to become active, resulting in auto-phosphorylation of the enzyme domains, and phosphorylation of tyrosine residues on different downstream signaling proteins (S→S-P). The auto-phosphorylation typically results in a prolonged response to the agonist (e.g. insulin) that persists after the removal of the ligand from the receptor site.

Antagonists: Competitive vs. Noncompetitive

Antagonists are drugs that bind to receptors (have affinity), but do not produce a substantial degree of receptor stimulation (they have very low efficacy). Antagonists are typically classified as competitive or noncompetitive. Competitive antagonists bind reversibly to the same receptor site as the agonist. Because they bind reversibly and compete for the same binding site, their inhibitory effects can be “surmounted” by addition of a higher concentration of agonist (Figure 9A). This effect produces a rightward parallel shift of the dose-response for the agonist (towards higher concentrations). In the presence of a competitive antagonist, agonists can still produce the same (e.g. 100%) maximal effect as in the absence of an antagonist, the only difference being that higher agonist concentrations are needed to produce the same level of effect. The vast majority of clinically used drugs that act as receptor antagonists are competitivo antagonists. Noncompetitive antagonists either bind irreversibly (e.g. by covalent bonds) to the same site as the agonist, or bind to a different site which reduces the binding of the agonist by an alostérico mecanismo. The primary effect of a noncompetitive antagonist is a reduction in the maximal effect produced by the agonist (see Figure 9 B). (In some cases the slope may also be reduced.) In contrast to a competitive antagonist, the effect of a noncompetitive antagonist no poder be reversed by simply increasing the concentration of the agonist, since the law of mass action does not apply.

Figura 9. Examples of Competitive and Noncompetitive Antagonism. A. Competitive Antagonism, where both the agonist (Isoproterenol) and the antagonist (Propranolol) bind reversibly to the same receptor subtype (β-adrenoceptor). In the presence of the competitive antagonist, the dose-response curve is shifted to the right in a parallel manner. B. Non-competitive antagonism. Phenoxybenzamine binds irreversibly (with covalent bonds) to α-adrenergic receptors. This reduces the fraction of available receptors, and reduces the maximal effect that can be produced by the agonist.

Reverse Agonists

Some drugs, in some biological systems, have been shown to act as “reverse agonists” in that they produce a response that is opposite of that typically produced by a receptor when it is stimulated by a conventional agonist. One mechanism that has been proposed to explain such an effect is by a drug-induced decrease in the basal activity of the receptor. Por ejemplo, some G-protein coupled receptors appear to have a basal or “tonic” level of intrinsic activity in the absence of a hormone or neurotransmitter. This results in a tonic level of stimulation of downstream events, such as stimulation of adenylate cyclase. When a “reverse agonist” binds to this receptor, it acts similar to a conventional antagonist by binding to the receptor without “stimulating it”. However, in addition, the binding of the reverse agonist to the receptor alters the receptor confirmation in such a way as to decrease its interaction with G-proteins, resulting in a decrease in basal stimulation of G-proteins and a reduction in the activity of adenylate cyclase.

Other Mechanisms of Drug Antagonism

There are other types of “antagonism” involving drug effects. Physiological antagonism involves drug activation of two different compensatory biological mechanisms that exist to maintain homeostasis. For example, the effect of norepinephrine to increase blood pressure (via stimulation of α-adrenergic receptors) can be antagonized by administration of acetylcholine, which causes vasodilation by release of nitric oxide from the vascular (arteriolar) endothelium. Chemical antagonism occurs when a drug reduces the concentration of an agonist by forming a chemical complex (e.g. chelating agents). Pharmacokinetic antagonism occurs when one drug acclerates the metabolism or elimination of another (e.g. phenobarbital-induced enzyme induction increases the metabolism of the anticoagulant coumadin).

Drugs often work on multiple receptors

Drugs often work on more than one receptor, and as a result produce more than one kind of biological response (Figure 10). One good example is norepinephrine (NE), the sympathetic neurotransmitter which can relajarse bronchial smooth muscle, but constrict arterial smooth muscle. This results from NE binding to different adrenergic receptor subtypes (α and β). Bronchial smooth muscle is rich in β adrenergic receptors, whereas arterial smooth muscle is rich in α adrenergic receptors. When stimulated, the α receptor subtype transduces a different type of biological signal compared to β adrenergic receptors. Each receptor subtype selectively interacts with different G proteins & thus activate different intracellular messenger pathways, resulting in different biological responses.

Figura 10. A single drug can interact with multiple receptors. Norepinephrine can deliver two types of messages by interacting with different adrenergic receptor subtypes (α and β). These receptors are coupled to different intracellular messenger systems, and produce different responses when stimulated. These receptor subtypes are not typically expressed in equal amounts in the same tissue (e.g. vascular smooth muscle contains more α receptors (α » β ), whereas bronchial tissue contains more β receptors (β » α).

Specificity vs. Selectivity, and the Therapeutic Window

If a drug has one effect, and only one effect on all biological systems it possesses the property of especificidad. In experience, the vast majority of drugs are selective rather than specific. This is the case because most drugs will act on more than one receptor site once they reach an appropriately high concentration. Two examples include: a) verapamil, a blocker of L-type Ca channels, but which blocks Na channels at high concentrations b) yohimbine a drug used therapeutically as an α2-adrenoceptor blocker but which also blocks 5-HT receptors, α1-adrenoceptors, Na channels, monoamine oxidase, and cholinesterase at higher concentrations. The concentration range over which a drug produces its therapeutic effect is known as its therapeutic window. An illustration of the therapeutic window for selective blockade of α2-adrenoceptors by yohimbine is shown in Figure 11.

Figura 11. los therapeutic window for selective blockade of α2 - adrenoceptors by yohimbine. Similar to most drugs, yohimbine lacks true specificity in its biological actions.

EC50 vs ED50 – What’s the difference.

EC50 – used for in vitro studies only

When investigating drug effects in a tissue bath setting, drug concentrations are typically precisely known, unless one is using an impure source of the drug (e.g. St. John’s wort – a herbal medication containing a mixture of active ingredients, with varying purity between preparations). Hence when studying drug effects in vitro, one can most commonly compare drug effects to drug concentrations and a concentration producing 50% of a maximal effect (the EC50) can be defined.

There Are Two Definitions of ED50 – one for whole animal vs population studies

In contrast to a tissue bath experiment, when administering a drug to an intact animal or patient, one typically gives a specific “dose” (e.g. 500 mg orally or i.v.). The concentration of drug achieved in the bloodstream (e.g. 1 or 10 ug/ml) in response to giving this fixed dose will depend on which body compartments the drug distributes into (e.g. extracellular vs. extracellular plus intracellular space), and will vary as a function of time depending upon the rate of drug distribution into body compartments, and the rate of drug metabolism and/or elimination from the body by the kidneys. So as a result, in whole animal experiments, we talk of doses that produce a given magnitude of therapeutic effect, e.g. 50% of the maximal effect ED50, and not EC50.

One can also define how drug effects vary in a population of animals or patients. These studies typically involve giving a range of doses to a large population of animals/patients and measuring an all-or-none type of “quantal” response (such as – does this dose produce vomiting, or cure a headache within 1 hours time?). In this situation, one can define the minimum dose needed to produce the desired effect in each animal or patient. The results of this type of study can be plotted in the form of a quantal dose response curve (Figure 12). In a population study, the dose that produces the desired effect in 50% of the population is referred to as the “median effective dose” and is (unfortunately) also abbreviated as the ED50 or ED50. To summarize, ED50 is a value defined in whole animal or population studies.

The Quantal Dose-Response

The dose response relationships shown in Figures 2 & 3 are examples of graded responses, in which the response occurs in gradations proportional to the number of receptors occupied by an agonist. Drug responses can also be defined as quantal. In this case, the observed response is described (defined) on an “all-or-none” basis. An illustration of a quantal dose-response relationship is shown in Figure 12, which depicts the relationship between the dose of a drug vs. the frequency that this dose produces a minimum effect (e.g. lowering of blood pressure by 10 mm Hg). With a sufficiently large patient population, this type of relationship is often well-fit by a Gaussian distribution, in which statistical parameters can be used to predict the variability of drug response in the patient population. The dose at which 50% of the subjects respond is the ED50. This type of dose-response relationship is most useful for defining quantal events such as the prevention of convulsions, arrhythmia or death by a drug.

Figura 12. Quantal effects. A set of data obtained after administration of increasing doses of a drug to a group of patients, and observation of the minimum dose at which each patient responded with the desired outcome. The results have been plotted as a histogram, and fit with a gaussian curve. μ = mean response σ = standard deviation.

Drug Safety & the Therapeutic Index

Drugs have therapeutic effects, toxic side effects, and in some cases lethal effects. Side effects and lethal effects are typically dose-dependent, and can be quantitated by defining the dose that produces a toxic effect in 50% of the population (TD50) and (at least in animals) lethal effects in 50% of the population (LD50). The dose-relationships for toxic and lethal effects may have different slopes compared to therapeutic dose-response relationship because they produce effects by different receptors or mechanisms (e.g. Figure 9). It is of value to know the relative difference between the average toxic dose and the average therapeutic dose. The most common way to define this relationship is using the Therapeutic Index (TI), which is defined as the ratio between the TD50 and ED50 or TI=TD50/ED50. (The TI is also sometimes referred to as the therapeutic ratio). A drug having a TI of 2 would be relatively unsafe, because doubling the dose (e.g. taking 2 tablets vs. one) would produce undesirable side effects in half the patients. The higher the TI, the safer the drug. In animals, the Therapeutic Index is often defined in terms of a comparison of the average lethal dose vs. average effective dose, i.e. TI = LD50/ED50.

Otro less commonly used index is the Certain Safety Factor = LD1/ED99, which defines the ratio between the concentration of drug that is lethal to 1% of the population vs. the dose which is therapeutically effective in 99% of the population. If this number is much greater than one, it is a relatively safe drug. The reason this index is less commonly used is because the LD1 value, at least for human populations, is typically unknown or poorly defined, for ethical reasons!

Figura 13. The relationship between the dose-response relationships for producing therapeutic and toxic side effects. The Therapeutic Index (TI) is defined as the ratio of the TD50/ED50.

Summation and Potentiation

The average hospitalized patient is typically given multiple drugs concomitantly, with the national average being

8 drugs. It is important to recognize that drugs may interact with each other in “agonistic” or antagonistic ways. This topic will be covered in more depth later during the course. Examples of physiological, chemical and pharmacokinetic antagonism were discussed above (page 8). Two common types of “agonistic” drug interactions are additive or synergistic interactions. When two drugs with similar mechanisms are given together, they typically produce additive effects. This is also referred to as summation. However, if the effect of two drugs exceeds the sum of their individual effects, this is referred to as potentiation o synergism. Potentiation requires that the drugs act at different receptors or effector systems. An example of potentiation would be the increase in beneficial effects noted in the treatment of AIDS by combination therapy with AZT (a nucleoside analog that inhibits HIV reverse transcriptase) and a protease inhibitor (protease activity is important for viral replication), or the combined effects of norepinephrine and cocaine on arterial blood pressure. An additional (graphical illustration) of additive and synergistic effects is shown in Figure 14.

Figura 14. Illustration of drug combinations producing Summation vs. Synergistic effects. Top: Drugs A and B produce equal effects, and their effects are additive when combined. Bottom: The combination of half the dose of Drug A and B produces a response greater than A or B alone.

Desensitization

Receptor-mediated responses to drugs, hormones and neurotransmitters commonly desensitize with time. Following an initial response (such as cellular accumulation of cAMP, Na influx, K efflux) the response produced by the agonist will gradually diminish over seconds to minutes despite the continual presence of the agonist (Figure 15). Esta "desensitization” is typically rapidly reversible after removal of the agonist (or increased level of a neurotransmitter) for a few minutes. The mechanism underlying desensitization varies from system to system, and is sometimes obscure. Two mechanisms that have been documented include: 1) Change in the receptor: where the agonist-induced changes in receptor conformation result in receptor phosphorylation, which diminishes the ability of the receptor to interact with G proteins, and 2) Loss of receptors: due to internalization into endocytic vesicles (which can also promote dephosphorylation, increasing the rate at which fully functioning receptors can be replenished in the plasma membrane) Rapid cycling into & out of endocytic vesicles can occur over a time course of several minutes. Additional mechanisms or alterations in “down stream” portions of signal transduction mechanisms are also possible.

Figura 15. Desensitization. Despite the constant presence of acetylcholine, the response evoked by stimulation of muscarinic receptors (see Figure 5) cannot be maintained. This may contribute (along with sympathetic reflexes) to the phenomena known as “vagal escape”.


Agradecimientos

We would like to thank Ravindra Kumar for helpful discussions and generously providing GDF11 protein for our crystallographic studies and biochemical assays. We also thank members of the Thompson laboratory for helpful discussions regarding the manuscript.

Fondos

This study was supported, in part, by the National Institutes of Health, the National Health and Medical Research Council Australia Grant, Michigan State University, the Paul F. Glenn Center for the Biology of Aging, the Muscular Dystrophy Association, the University of Cincinnati Graduate Dean Fellowship, and the American Heart Association (R01AG047131, R01AG040019, and R03AG049657 to RTL Paul F. Glenn Center Grant and R56AG048917, R56AG052979 and R01AG048917 to AJW R41AR06880401 to EMH GM58670 and CA172886 to APH CIHR MOP-133394 to DJB 1078907 to CAH R01GM114640 and Muscular Dystrophy Association Grant 240087 to TBT Graduate Dean Fellowship and 12PRE11790027 to RGW).

Availability of data and materials

The atomic coordinates for the crystal structures (GDF11:FS288 = 5JHW, apo-GDF8 = 5JI1, apo-GDF11 = 5UHM) presented in this work are available in the RCSB Protein Data Bank (http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do). The remaining datasets generated and/or analyzed during the current study are available from the corresponding author upon reasonable request.

Authors’ contributions

RGW and TBT conceived the idea and designed the experiments. RGW prepared all figures and wrote the initial draft of the manuscript, performed the X-ray crystallography and structural refinement for the FS288:GDF11 complex and apo-GDF8 structures, performed the SPR, purified all components, and designed and optimized the initial HEK293 (CAGA)12 and RIB L17 cell-based assays. TBT edited the manuscript and helped with data interpretation and X-ray data collection and structural refinement. MC (University of Cincinnati) helped perform the HEK293 (CAGA)12 and RIB L17 cell-based assays. JCM helped with the RIB L17 cell-based assays. EJG performed the X-ray crystallography and structural refinement for the apo-GDF11 structure. SA and EMH designed and performed the HepG2 experiment and analysis. KLW and CAH performed and designed the LβT2 cell-based assays. GS and DJB provided reagents and input for the RIB L17 assay. APH provided ALK5-ECD and TGFβ3 proteins and input for subsequent binding studies. MC (Harvard University), JO, and AJW designed and performed the primary skeletal myoblast experiments. AV and RTL designed and performed the in vivo experiments. All authors revised and edited the manuscript. All authors read and approved the final manuscript.

Competing interests

TBT is a consultant for Acceleron Pharma. Harvard University and Brigham and Women’s Hospital have filed for intellectual property on GDF11 listing AJW and RTL as inventors. The other authors report no competing interests.


Abstracto

A new class of histamine analogues characterized by a 3,3-diphenylpropyl substituent at the 2-position of the imidazole nucleus has been prepared outgoing from 4,4-diphenylbutyronitrile (4b) via cyclization of the corresponding methyl imidate 5b with 2-oxo-4-phthalimido-1-butyl acetate or 2-oxo-1,4-butandiol in liquid ammonia, followed by standard reactions. The title compounds displayed partial agonism on contractile H1 receptors of the guinea-pig ileum and endothelium-denuded aorta, respectively, except 10 (histaprodifen 2-[2-(3,3-diphenylpropyl)-1H-imidazol-4-yl]ethanamine) which was a full agonist in the ileum assay. Tiempo 10 was equipotent with histamine (1), methylhistaprodifen (13) and dimethylhistaprodifen (14) exceeded the functional potency of 1 by a factor of 3−5 (13) and 2−3 (14). Compuestos 10 y 1317 relaxed precontracted rat aortic rings (intact endothelium) with relative potencies of 3.3- up to 28-fold (compared with 1), displaying partial agonism as well. Agonist effects were sensitive to blockade by the selective H1-receptor antagonist mepyramine (pA2 ≈ 9 (guinea-pig) and pA2 ≈ 8 (rat aorta)). The affinity of 10 y 1317 for guinea-pig H1 receptors increased 20- to 100-fold compared with 1. Two lower homologues of 10 were weak partial H1-receptor agonists while two higher homologues of 10 were silent antagonists endowed with micromolar affinity for rat and guinea-pig H1 receptores. In functional selectivity experiments, 10, 13, y 14 did not stimulate H2, H3, and several other neurotransmitter receptors. They displayed only low to moderate affinity for these sites (pA2 < 6). For a better understanding of structure−activity relationships, the interaction of 1 y 10, 13 y 14 within the transmembrane (TM) domains of the human histamine H1 receptor were studied using molecular dynamics simulations. Remarkable differences were found between the binding modes of 10, 13, y 14 and that of 1. The imidazole ring of 10, 13, y 14 was placed ‘upside down' compared with 1, making the interaction of the norte π -atom with Tyr431 possible. This new orientation was mainly caused by the space filling substitution at the 2-position of the imidazole ring and influenced the location of the protonated norte α -atom which was positioned more between TM III and TM VI. This orientation can explain both the increased relative potency and the maximum effect of 10, 13, y 14 compared with 1. Compuesto 13 (methylhistaprodifen norte α -methyl-2-[2-(3,3-diphenylpropyl)-1H-imidazol-4-yl]ethanamine) is the most potent histamine H1-receptor agonist reported so far in the literature and may become a valuable tool for the study of physiological and pathophysiological H1-receptor-mediated effects.

Presented in part at the XXVIth Meeting of the European Histamine Research Society, Sevilla, Spain, May 14−17, 1997 1 XXVIIth Meeting of the European Histamine Research Society, Lódz, Poland, May 20−23, 1998 2 and XIIIth International Congress of Pharmacology, Munich, Germany, July 26−31, 1998. 3

Institut für Organische Chemie.

Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie.

A quién debe dirigirse la correspondencia. Phone: +49-30-838 53278. Fax: +49-30-838 52242. E-mail: [email protected]


Ver el vídeo: Cellular receptors: Part 2, binding, affinity, selectivity, potency (Agosto 2022).