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¿Cómo puedo crear una red de interacción proteica / complejo proteico?

¿Cómo puedo crear una red de interacción proteica / complejo proteico?


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Digamos que tengo una lista de ID de proteínas. Me gustaría saber si puedo encontrar algún complejo basado en esa lista. Se agradece cualquier ejemplo, explicación.

Un ejemplo de entrada es lo que ve a continuación. ¿Qué puedo hacer con la siguiente lista de ID de proteínas? Estas identificaciones son de humanos.

P41182, P56524, P41182, Q9UQL6, P41182, Q8WUI4, Q92793, Q09472, Q9Y6Q9, Q92831

Esta no es una tarea trivial dependiendo de qué tan bien estudiada esté su red o qué información desee recopilar. Parece que lo que desea es un conjunto de datos de interacción en lugar de buscar estructuras estáticas en el PDB (ese sería un proceso tan impredecible que no estoy seguro de que valga la pena molestarse).

  1. Sube tu lista de códigos genéticos a string-db.

    • Verá la red aquí, y las estructuras se aclaran con los complejos conocidos en una miniatura expandible.
    • Es una herramienta de servidor web limitada y, aunque es muy potente, no es muy flexible. Cytoscape podría ser necesario para un estudio más novedoso porque es programable.

    Probablemente pueda detenerse aquí e investigar su red.

  2. Desde string-db descargue el.TXTarchivo (TXT - archivo plano simple delimitado por tabulaciones). Creo que es un icono de guardar de la vieja escuela en el servidor web, aunque si está cargando varios identificadores, es simplemente el botón "guardar" en la parte superior izquierda.

  3. Descarga Cytoscape aquí.

  4. Entonces usaExpediente>Importar>Mesa>Desde el archivo.
  5. Esto creará una red de interacción y verá qué genes / proteínas interactúan entre sí.

Captura: si bien esto proporciona información espacial, no puede obtener una imagen de la información temporal: es decir sabes qué está interactuando, pero no cuándo ni por cuánto tiempo.


Diez reglas simples para crear figuras de redes biológicas para la comunicación

Las figuras de redes biológicas son omnipresentes en la literatura médica y biológica. Por un lado, una buena figura de red puede proporcionar rápidamente información sobre la naturaleza y el grado de interacciones entre elementos y permitir inferencias sobre el motivo de esas interacciones. Por otro lado, es difícil crear buenas cifras de redes. En este artículo, describimos 10 reglas simples para crear figuras de redes biológicas para la comunicación, desde elegir diseños, aplicar colores u otros canales para mostrar atributos, hasta el uso de capas y separación. Estas reglas van acompañadas de ejemplos ilustrativos. También proporcionamos un conjunto conciso de referencias y recursos adicionales para cada regla.


3 clases principales de fibras proteicas en el citoesqueleto | Celda

Los microtúbulos son estructuras largas en forma de hilo que miden aproximadamente 25 nm de diámetro y su longitud varía hasta varios milímetros.

Los microtúbulos tienen las siguientes dos propiedades principales:

(i) Forma larga y rígida, y

(ii) Capacidad de generar movimiento.

Los túbulos citoplasmáticos son similares a los microtúbulos que forman la columna vertebral de los centriolos, cilios, flagelos y huso mitótico.

Los microtúbulos contienen un núcleo hueco de 15 nm de diámetro y su diámetro exterior es de 25 nm. La pared de un microtúbulo contiene 13 filamentos que están formados por la proteína tubulina. Hay dos tipos de tubulinas: α-tubulina y β-tubulina. Las tubulinas hacen una & # 8220dimer & # 8221 de aproximadamente 8 nm de longitud y 110.000 Daltons M.W.

Los dímeros de tubulina están dispuestos a lo largo para producir proto-filamentos. Un total de 13 protofilamentos construyen un microtúbulo. Estos protofilamentos están dispuestos de forma helicoidal con respecto a los dímeros de tubulina (fig. 2.25).

Las regiones desde las que se extienden los microtúbulos se denominan centros de organización de microtúbulos que son de diferentes tipos, como cuerpos basales, cinetocoros y centrosoma. La polimerización de tubulina en microtúbulos requiere las proteínas accesorias llamadas MAP-1 y MAP-2 (proteínas asociadas a microtúbulos). Estas proteínas (PM 300.000 Daltons) están relacionadas con el montaje y desmontaje de los microtúbulos.

Fibras proteicas en el citoesqueleto: Clase 2. Filamentos de actina:

Los filamentos de actina están compuestos de proteínas y están relacionados con los delgados filamentos de los músculos. La proteína monomérica tiene 43.000 Dalton de peso molecular. Estas moléculas de actina se polimerizan en largos filamentos. Dos de estos filamentos se enrollan uno alrededor del otro de manera helicoidal.

Estos filamentos se presentan como filamentos organizados individuales, haces de filamentos regularmente reticulados y filamentos reticulados con menos regularidad. Estos filamentos ejercen fuerza para mover una celda en la superficie o para cambiar la forma de la celda internamente. Interactúan con & # 8216myosin & # 8217 para generar la fuerza.

Fibras proteicas en el citoesqueleto: Clase # 3. Filamentos intermedios:

Los filamentos intermedios están formados por proteínas. Son de los siguientes cinco tipos, cada tipo de filamento se encuentra en un tipo particular de celda:

(i) Neurofilamento, que se encuentra en la célula neuronal.

(ii) Queratina, que se encuentra en las células epiteliales o cutáneas.

(iii) Vimentina, que se encuentra en las células mesenquimales.

(iv) Desmina, que se encuentra en células miogénicas (músculos),

(v) GFAP, que se encuentra en las células astrogliales (cerebrales).

Cada filamento tiene una región central de más de 300 aminoácidos. Forma una varilla con organización helicoidal. Las regiones N-terminal y C-terminal difieren en el tipo particular de microfilamento. La mayoría de estos filamentos proporcionan rigidez a la forma de la celda.


¿Podría la vacuna de ARNm causar enfermedad por priones?

Me preguntaba acerca de los posibles efectos secundarios del ARNm y no pude encontrar la respuesta a esta pregunta. La mayoría de los efectos secundarios se debieron a lo difícil que es almacenar la vacuna de ARNm (principalmente la temperatura).

No soy un especialista en priones en absoluto y aunque mi tesis de licenciatura girará en torno a los espliceosomas ... todavía soy un novato aquí.

Mi pregunta viene del punto, que mi conocimiento ingenuo solo sabe, que los priones son proteínas mal plegadas, que hacen que otras proteínas se doblen mal y se agrupen. Mientras que el ARNm es bastante inestable. Me pregunto si existe la posibilidad de que el ARNm se descomponga hasta un punto en el que se traduzca en una proteína mal plegada.

¿Es fácil de calcular qué secuencias de ARN no se convertirán en priones en absoluto o siempre habrá esa posibilidad?

Gracias, he visto que puede provenir de alguna proteína específica, pero no sabía que es la & # x27única forma & # x27 de obtener una proteína mal doblada.

Piense en la cantidad de ARN que existe en una célula y que se transcribe / degrada constantemente las 24 horas del día, los 7 días de la semana.

Los priones patógenos no son solo proteínas mal plegadas, son una proteína mal plegada que puede hacer que otras proteínas priónicas correctamente plegadas adopten la conformación mal plegada. De esta manera actúan como un agente infeccioso, y es muy, muy raro que esto sea posible (de los genes humanos, creo que solo el PRNP puede hacer esto).

Debido a que esta no es una propiedad generalizable de las proteínas mal plegadas y, de hecho, es asombrosamente raro, es muy poco probable que esto suceda con la vacuna.

Los priones son proteínas mal plegadas muy específicas, que tienen la capacidad de hacer que otras copias de la misma proteína se doblen mal de la misma manera. Cualquier proteína vieja mal plegada no se convertirá en prión. El cuerpo está repleto de proteínas mal dobladas: las células las eliminan y las tratan todo el tiempo. Los priones son proteínas realmente raras, súper extrañas y, nuevamente, muy específicas. Como si un par de tijeras se rompieran de la manera correcta para convertirse en una herramienta para convertir otras tijeras en el mismo tipo de tijeras rotas. Súper improbable y extraño.

Lo siguiente que hay que entender es que la degradación del ARNm no tiene nada que ver con el plegamiento incorrecto de las proteínas. La maquinaria de traducción de las células lee el ARNm para determinar el orden de los aminoácidos para producir una proteína. Si la cadena de aminoácidos se pliega correctamente o no después de eso, no tiene nada que ver con el ARN. La única forma en que un ARNm degradado podría cambiar la proteína es si se cambia la secuencia del ARNm, lo que no ocurre durante la degradación. Si pensamos en el ARNm como una receta para una proteína escrita en una hoja de papel, degradar el ARNm es como quemar el papel, no como mezclar la lista de ingredientes para producir una nueva receta. Así que, al igual que si te diera una receta de tarta de manzana y la encendieras, no esperarías que se convirtiera en una receta de arroz frito, simplemente se quemaría. Esa es la preocupación con la degradación del ARN en las vacunas, no que se convierta en algo diferente, sino que simplemente se descompondrá en nada.

Para conectar estos dos puntos, no hay riesgo de que una vacuna de ARN produzca priones. Esto requeriría que sucedan dos eventos extremadamente improbables: uno para que el ARN cambie a una secuencia codificante para una proteína diferente, en lugar de simplemente descomponerse y desaparecer. Y dos, que la secuencia en la que se transformó el ARN sea la secuencia codificadora precisa de un prión, que es una proteína súper rara y extraña.

Para impulsar aún más la metáfora de la cocina, esto sería como una receta para que el pastel de manzana se incendie y luego, en lugar de quemarse, se convierta en una receta para un misil balístico intercontinental. Simplemente no sucedería.

La degradación de la vacuna de ARN es inofensiva, solo haría que la vacuna no funcione.


Proyecto Yeast Interactome

El interactoma de un organismo es la red formada por el conjunto completo de interacciones físicas que pueden ocurrir en un rango dinámico fisiológicamente relevante entre todas sus macromoléculas, incluidas las interacciones proteína-proteína, ADN-proteína y ARN-proteína. Nuestro objetivo es desarrollar un mapa de interacción proteína-proteína de levadura (PPI) más completo, aprovechando el conocimiento que hemos obtenido de los esfuerzos sistemáticos de mapeo de interacciones binarias. La levadura nos brinda la oportunidad de interrogar a un conjunto completo de genes que codifican proteínas e integrar nuestros datos de interacción sistemática con información curada por literatura de alta calidad y con otros conjuntos de datos sistemáticos que son susceptibles de validación ortogonal. La generación de mapas de redes de interactomas con mayor sensibilidad y calidad es un aspecto necesario, aunque no suficiente, en la búsqueda de generar modelos macromoleculares predictivos a escala de la célula completa. Desarrollamos un marco conceptual para evaluar modelos de interactomas basados ​​en evaluaciones comparativas cuantitativas de ensayos de detección y validación frente a conjuntos de referencia. Con esto hemos demostrado que el conjunto de datos de interactomas de levadura sistemáticos y de alta calidad cubren

20% del interactoma binario de levadura predicho, aunque interrogando a menos del 75% de los genes que codifican la proteína de levadura. Utilizando tecnologías novedosas, nuestro objetivo es extenderlo al 50% para permitir una comprensión profundamente mejorada de la red interactoma de la levadura en ciernes. Para el control de calidad, las interacciones binarias se validan en ensayos de interacción ortogonal estandarizados, lo que nos permite generar y analizar un mapa interactoma binario de tercera generación de alta calidad de S. cerevisiae.

YI-I: Llevamos a cabo una evaluación de la calidad comparativa de los conjuntos de datos actuales del interactoma de levadura, lo que demuestra que la levadura de dos híbridos de alto rendimiento (Y2H) proporciona información de interacción binaria de alta calidad. Como queda por mapear una gran fracción del interactoma binario de levadura, desarrollamos un marco de mapeo controlado empíricamente para producir un conjunto de datos Y2H de "segunda generación" de alta calidad y alto rendimiento que cubra

20% de todas las interacciones binarias de levadura. Tanto el Y2H como la purificación por afinidad seguida de datos de espectrometría de masas (AP / MS) son de calidad igualmente alta pero de una naturaleza fundamentalmente diferente y complementaria, lo que da como resultado redes con diferentes propiedades topológicas y biológicas. Este mapa binario está enriquecido para interacciones de señalización transitorias y conexiones entre complejos con un agrupamiento muy significativo entre proteínas esenciales. En lugar de correlacionarse con la esencialidad, la conectividad de proteínas se correlaciona con la pleiotropía genética.

Representación gráfica de tres tipos diferentes de conjuntos de datos de interactoma de levadura. La estructura de la red interactoma binaria es obviamente diferente de la estructura de la red interactoma co-compleja. La estructura de red del conjunto de datos curado por la literatura se asemeja a la del conjunto de datos co-complejo, aunque se informa que los conjuntos de datos curados por la literatura contienen principalmente interacciones binarias. Todos los conjuntos de datos se pueden descargar aquí.


¿Debo preocuparme por comer proteínas "completas"?

Tiene mucho en su plato cuando se trata de mantener una dieta saludable. Tienes que preocuparte por vigilar tu consumo de azúcar, consumir suficientes vitaminas y evitar los alimentos procesados. ¿Realmente necesita hacer hincapié en si está comiendo proteínas completas o incompletas?

Cleveland Clinic es un centro médico académico sin fines de lucro. La publicidad en nuestro sitio ayuda a respaldar nuestra misión. No respaldamos productos o servicios que no sean de Cleveland Clinic. Política

Si está siguiendo una dieta versátil y saludable, probablemente la respuesta corta sea no.

Para ser claros, definitivamente necesita comer suficiente proteína: su cuerpo necesita proteínas para formar músculo, transportar nutrientes y construir y reparar tejido. Pero comer una amplia variedad de alimentos que contienen proteínas puede ayudarlo a llegar allí, dice la dietista de medicina funcional Rachel Stockle, MS, LD, RDN.

¿Qué es una proteína completa?

Un alimento se considera una proteína completa cuando contiene los nueve aminoácidos esenciales que nuestro cuerpo no puede producir por sí solo.

Retrocedamos un segundo y hablemos de los aminoácidos. Son compuestos orgánicos que se consideran los "bloques de construcción" de las proteínas.

Hay 20 aminoácidos diferentes que se unen en una cadena para formar una proteína. Once de esos aminoácidos son producidos por nuestro cuerpo. Los otros nueve, los llamados aminoácidos esenciales, los necesitamos a través de los alimentos.

Muchos alimentos contienen algunos, pero no todos, los aminoácidos esenciales y en diversas cantidades. Estas son fuentes incompletas de proteínas e incluyen:

Las proteínas completas contienen los nueve aminoácidos esenciales en cantidades consistentes. Aquí hay algunos ejemplos completos de proteínas:

  • Pez.
  • Aves de corral.
  • Huevos.
  • Carne de res.
  • Cerdo.
  • Lácteos.
  • Fuentes enteras de soja (tofu, edamame, tempeh, miso).

Proteínas de origen vegetal

Probablemente haya notado que la mayoría de las fuentes de proteínas son los productos animales. Pero no hay necesidad de preocuparse si sigue una dieta vegetariana o vegana; aún puede satisfacer sus necesidades de proteínas con una variedad de alimentos de origen vegetal.

De hecho, ni siquiera es necesario mezclar y combinar proteínas incompletas para crear una proteína completa en cada comida.

“Incluir una amplia variedad de alimentos vegetales como legumbres, lentejas, nueces, semillas y cereales integrales a diario le permitirá obtener la proteína completa que necesita”, dice Stockle. Estos alimentos también brindan beneficios adicionales en forma de vitaminas y minerales.

Aquí están las principales fuentes de proteína vegetal:

Legumbres cocidas

17g en 1 taza de lentejas cocidas
16 g en 1 taza de garbanzos cocidos
12 g en 1 taza de frijoles negros cocidos

17g en 1 taza de edamame
15 g en 3 oz. tempeh
7 g en 3 oz. tofu firme

Nueces y semillas

9 g en 1 oz. semillas de cáñamo
8g en 1 oz. semillas de calabaza
7g en mantequillas de frutos secos 2T
6 g en 1 oz. Almendras
5g en 1 oz. semillas de chia

Granos cocidos

8g en 1 taza de quinua cocida
4 g en 1 taza de avena cocida

Vegetales cocidos

5 g en 1 taza de espinacas
4 g en 1 taza de coles de Bruselas
2 g en 1 taza de brócoli

Entonces, ¿cuánta proteína necesito realmente?

Una recomendación general para los adultos sanos es comer al menos 0,36 gramos de proteína por libra de su peso corporal todos los días, pero es posible que necesite más según su nivel de actividad y su salud general, dice Stockle.

Por ejemplo, una mujer de 140 libras que corre 20 millas a la semana y levanta pesas tres días a la semana probablemente necesite más proteínas que alguien del mismo peso que hace ejercicio caminando cuatro días a la semana.

Si tiene preguntas sobre sus necesidades específicas de proteínas, un dietista registrado puede ayudarlo a determinar la mejor cantidad para usted.

Otra cosa importante para recordar es que el tiempo importa. “Solo podemos absorber alrededor de 25 a 40 gramos de proteína por sesión, por lo que es importante asegurarnos de espaciar la ingesta de proteínas a lo largo del día”, agrega.

¿No estás seguro de estar exagerando? Use su mano como guía: una porción adecuada de proteína generalmente es aproximadamente del tamaño de la palma de su mano.

¿Y si le preocupa no obtener suficiente? Stockle agrega: "Hay muchas proteínas en polvo con las que puede complementar sus batidos que usan combinaciones de proteína de semilla de cáñamo, proteína de guisante y proteína de arroz, que tienen porcentajes más altos de todos los aminoácidos que necesitamos".

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Materiales y métodos

En la Tabla S1 se puede encontrar una lista de las fuentes de todos los conjuntos de datos utilizados en este estudio.

Creación de conjuntos de datos de genes / proteínas del huésped diana del SARS-CoV-2

Reunimos 4 conjuntos de datos de SARS-CoV-2 de genes / proteínas del huésped diana: (1) 246 DEG en células epiteliales bronquiales humanas infectadas con SARS-CoV-2 [21] (GSE147507), denotado como SARS2-DEG (2) 293 DEP en células humanas Caco-2 infectadas con SARS-CoV-2 [22], denotado como SARS2-DEP (3) 134 proteínas del huésped diana de coronavirus panhumano basadas en evidencia sólida de nuestro estudio reciente [30] con 15 recién curadas proteínas, denominadas HCoV-PPI y (4) 332 proteínas implicadas en los PPI con 26 proteínas víricas del SARS-CoV-2 identificadas mediante purificación por afinidad-espectrometría de masas (AP-MS) [8], indicadas como SARS2-PPI. Finalmente, debido a la naturaleza interactoma de HCoV-PPI y SARS2-PPI, combinamos estos conjuntos de datos como el quinto conjunto de datos de SARS-CoV-2, que tiene 460 proteínas y se denota como PanCoV-PPI. Los detalles de estos conjuntos de datos se pueden encontrar en la Tabla S2.

SARS2-DEG.

En el estudio original, las células epiteliales bronquiales humanas primarias se infectaron con SARS-CoV-2 durante 24 horas. Se caracterizaron los perfiles de transcriptoma de células infectadas (3 réplicas) y no infectadas (3 réplicas), y DESeq2 calculó el cambio de veces (FC) y FDR para cada gen y se proporcionó en el estudio original. Aplicamos un límite de | log2FC | & gt 0.5 y FDR & lt 0.05 para identificar los DEG.

SARS2-DEP.

Como se describe en el estudio anterior [22], las células humanas Caco-2 se infectaron con SARS-CoV-2 durante un máximo de 24 horas. Los ensayos proteómicos de las células infectadas y no infectadas se midieron a las 24 horas por triplicado. Usamos los resultados a las 24 horas, ya que el estudio original mostró la mayoría de los DEP a las 24 horas. los PAG Los valores se calcularon utilizando Student no apareado de 2 lados. t pruebas con igual varianza asumidas en este estudio. Convertimos el PAG valor a FDR usando la función "fdrcorrection" en el paquete de Python statsmodels v0.11.1 y usó un límite de FDR & lt 0.05 para identificar los DEP.

Colección de 4 redes adicionales de genes / proteínas virus-huésped

Para caracterizar los conjuntos de datos de SARS-CoV-2, descargamos 4 redes de genes / proteínas virus-huésped de estudios anteriores para comparar: (1) 900 interacciones virus-huésped identificadas por mutagénesis de inserción de trampa de genes que conecta otros 10 virus y 712 genes del huésped [ 35] (2) 2.855 interacciones virus-hospedador identificadas a partir de ARNi que conecta 2443 genes del hospedador y 55 patógenos [35] (3) 579 proteínas del hospedador que median la traducción de 70 viORFs inmunomoduladores innatos [36] y (4) 1.292 genes del hospedador identificados por Co-IP + LC / MS que median las interacciones influenza-hospedador [37]. Todos los detalles de estas 4 redes de genes / proteínas virus-huésped se proporcionan en la Tabla S3.

Construyendo los perfiles de genes de la enfermedad

Compilamos los conjuntos de genes asociados a enfermedades de varias fuentes. Se accedió a todas las bases de datos el 26 de marzo de 2020.

Cáncer.

Definimos un gen impulsor como un gen que había enriquecido significativamente las mutaciones impulsoras basadas en datos de secuenciación del genoma completo o del exoma completo o datos experimentales informados del Censo de genes del cáncer [42,43] o las publicaciones originales de The Cancer Genome Atlas (TCGA , https://portal.gdc.cancer.gov/). Los genes impulsores del pan-cáncer se obtuvieron del Censo de genes del cáncer [42, 43]. Los genes impulsores de los tipos de cáncer individuales proceden de un estudio anterior [44].

Genes de la enfermedad mendeliana (ODM).

Se recuperó un conjunto de 2.272 ODM de la base de datos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [106].

Genes mutantes que causan enfermedades huérfanas (ODMG).

Se recuperó un conjunto de 2.124 ODMG de un estudio anterior [107].

Genes del ciclo celular.

Se descargó un conjunto de 910 genes del ciclo celular humano de un estudio anterior en el que se identificaron mediante un análisis de ARNi en todo el genoma [108].

Genes inmunes innatos.

Se recogió un conjunto de 1.031 genes inmunes innatos humanos de InnateDB [109].

Genes asociados con enfermedades autoinmunes, pulmonares, neurológicas, cardiovasculares y metabólicas.

Los genes / proteínas asociados a la enfermedad se extrajeron de HGMD [45]. HGMD es una base de datos bien documentada, y descargamos la base de datos completa para el análisis y la extracción de datos utilizando términos de ontología de enfermedades bien documentados [46]. Definimos un gen asociado a la enfermedad como un gen que tiene al menos una mutación asociada a la enfermedad en las publicaciones originales proporcionadas en HGMD. Los detalles, incluidas las fuentes, el número de genes, las mutaciones asociadas con la enfermedad y los términos utilizados para identificar enfermedades en HGMD, se proporcionan en la Tabla S4.

Análisis de enriquecimiento funcional

Realizamos análisis de enriquecimiento del proceso biológico de la Enciclopedia de genes y genomas de Kyoto (KEGG) y Ontología genética (GO) para revelar la relevancia biológica y las vías funcionales de los 5 conjuntos de datos del SARS-CoV-2. Todos los análisis de enriquecimiento funcional se realizaron utilizando Enrichr [110]. Se generó una descripción general de las vías relacionadas con la infección por virus y los términos de ontología compartidos por uno o más conjuntos de datos mediante la búsqueda de vías o términos significativos (FDR & lt 0.05). Los resultados del análisis de enriquecimiento para los 5 conjuntos de genes / proteínas del SARS-CoV-2 se pueden encontrar en las Figs. S1-S5.

Caracterización selectiva de la presión y la tasa de evolución

Calculamos el dN / dS cociente [111] y el cociente de la tasa de evolución [112] como se describe en nuestro estudio anterior [113]. A dN / dS una relación inferior, igual o superior a 1 sugiere selección purificadora, evolución neutra o selección darwiniana positiva, respectivamente [114]. La razón de la tasa de evolución se calculó utilizando el criterio de que una razón & gt 1 indica una tasa rápida y una razón & lt 1 indica una tasa lenta [112]. los dN / dS y las proporciones de la tasa de evolución de los genes en los 5 conjuntos de datos de SARS-CoV-2 y 4 conjuntos de genes / proteínas de virus adicionales se pueden encontrar en las Tablas S2 y S3.

Análisis de especificidad tisular

Se descargaron los datos de RNA-Seq (transcripciones por millón [TPM]) de 33 tejidos de la versión GTEx V8 (consultado el 31 de marzo de 2020 https://www.gtexportal.org/home/). Los genes con recuento por millón (CPM) ≥ 0,5 en más del 90% de las muestras en un tejido se consideraron genes expresados ​​en tejido y, de lo contrario, no expresados ​​en tejido. Cuantificar la especificidad de expresión del gen. I en tejido t, calculamos la expresión media miI y la desviación estándar σI de la expresión de un gen en todos los tejidos considerados. La importancia de la especificidad de la expresión génica en un tejido se define como (1)

Análisis de riesgo relativo para pacientes con COVID-19

Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed, Embase y medRxiv para publicaciones hasta el 25 de abril de 2020 (Figura S18). La búsqueda se limitó a artículos en inglés que describieran las características demográficas y clínicas de los casos de SARS-CoV-2. Usamos el término de búsqueda ("SARS-COV-2" O "COVID-19" O "nCoV 19" O "2019 nuevo coronavirus" O "enfermedad por coronavirus 2019") Y ("características clínicas" O "resultado clínico" O " comorbilidades ”). Solo se incluyeron artículos de investigación, se excluyeron revisiones, informes de casos, comentarios, editoriales y opiniones de expertos. Se utilizaron tres criterios para seleccionar estudios de un total de 1054 resultados iniciales: (1) estudios que tenían ≥20 pacientes con COVID-19 (2) estudios que agruparon los resultados por grado de gravedad de COVID-19 (p. Ej., Grave versus no severa) de acuerdo con las pautas de la American Thoracic Society para la neumonía adquirida en la comunidad y (3) estudios que fueron de diferentes instituciones. Se utilizaron dos criterios para la exclusión: (1) estudios que se enfocaron en poblaciones específicas (por ejemplo, solo casos de muerte, mujeres embarazadas, niños o grupos familiares) y (2) investigación básica en biología molecular. Por último, se utilizaron 34 estudios que cumplían estos criterios para realizar análisis adicionales.

Se realizó un metanálisis de efectos aleatorios para estimar el cociente de riesgos combinado con un IC del 95% de 10 comorbilidades para los pacientes con COVID-19 grave versus no grave. Se utilizó el método de Mantel-Haenszel para estimar los efectos combinados de los resultados [115]. Se utilizó el método DerSimonian-Laird para estimar la varianza entre los estudios [116]. Los datos continuos, como los niveles de IL-6, se transformaron en media y desviación estándar utilizando el método de Wan basado en el tamaño de la muestra, la mediana y el rango intercuartílico [117]. A continuación, utilizamos el método de la varianza inversa para estimar la diferencia de medias agrupada y estimamos la varianza entre los estudios mediante el método DerSimonian-Laird. Estimamos la prevalencia combinada de 3 síntomas de COVID-19 (dolor abdominal, diarrea y disnea) y 1 comorbilidad (EPOC) en 3 grupos de pacientes de COVID-19 (grave, no grave y todos). Se utilizó un modelo de regresión logística de intercepción aleatoria para estimar la prevalencia combinada, y se utilizó un estimador de máxima verosimilitud para cuantificar la heterogeneidad de los estudios [118]. El tau 2 y I Se calcularon 2 estadísticas para la heterogeneidad entre los estudios. Nosotros consideramos I 2 ≤ 50% como baja heterogeneidad entre los estudios, 50% & lt I 2 ≤ 75% como heterogeneidad moderada, y I 2 & gt 75% como alta heterogeneidad. Todos los metanálisis se realizaron utilizando los paquetes meta y dmetar en la plataforma R v3.6.3.

Construyendo el interactoma proteína-proteína humana

Se reunieron un total de 18 bases de datos de bioinformática y biología de sistemas para construir una lista completa de IBP humanos con 5 tipos de evidencia experimental: (1) datos de complejos de proteínas identificados mediante una metodología robusta de AP-MS recopilada de BioPlex V2.016 [119] ( 2) IBP binarios probados por sistemas de levadura-dos-híbridos (Y2H) de alto rendimiento de 2 conjuntos de datos Y2H de alta calidad disponibles públicamente [120,121] y 1 conjunto de datos interno [32] (3) interacciones quinasa-sustrato identificadas por la literatura- experimentos de bajo o alto rendimiento derivados de Kinome NetworkX [122], Base de datos de recursos de proteínas humanas (HPRD) [123], PhosphoNetworks [124], PhosphoSitePlus [125], DbPTM 3.0 [126] y Phospho.ELM [127] (4) redes de señalización identificadas por experimentos de bajo rendimiento derivados de la literatura de SignaLink 2.0 [128] y (5) PPI seleccionados por la literatura identificados por AP-MS, Y2H, experimentos de bajo rendimiento derivados de la literatura o estructuras de proteínas 3D de BioGRID [129], PINA [130], INstruct [131], MINT [132], IntAct [133] e InnateDB [109]. Se excluyeron los IBP inferidos basados ​​en datos de expresión génica, análisis evolutivo y asociaciones metabólicas. Los genes se asignaron a su ID de Entrez basándose en la base de datos NCBI [134]. Los símbolos genéticos oficiales se basaron en GeneCards (https://www.genecards.org/). El interactoma proteína-proteína humana final utilizado en este estudio incluyó 351,444 PPI únicos (bordes o enlaces) que conectan 17,706 proteínas (nodos). En nuestros estudios anteriores se proporcionan descripciones detalladas para la construcción del interactoma proteína-proteína humana [31-33,135]. En la Fig. S19 se puede encontrar una descripción general del interactoma proteína-proteína humana.

Medida de proximidad de la red

Usamos la medida de proximidad de red “más cercana” a lo largo de este estudio. Para 2 conjuntos de genes / proteínas A y B, su distancia más cercana DAB se calculó como (2) donde D(a,B) es la distancia más corta de a y B en el interactoma humano. Para evaluar la significación, realizamos una prueba de permutación utilizando proteínas seleccionadas al azar de todo el interactoma que eran representativas de los 2 conjuntos de proteínas que se estaban evaluando en términos de sus distribuciones de grado. Luego calculamos el Z puntuar como (3) donde y σr fueron la media y la desviación estándar de la prueba de permutación. Todas las pruebas de permutación de proximidad de la red en este estudio se repitieron 1.000 veces.

Análisis de comorbilidad basado en redes

Para revelar posibles comorbilidades de COVID-19, calculamos la proximidad de la red de las proteínas asociadas a la enfermedad para cada enfermedad y los 5 conjuntos de datos del SARS-CoV-2. En el cálculo se utilizaron proteínas diana del SARS-CoV-2 con una especificidad tisular no negativa en el pulmón. El grado de enriquecimiento de proteínas. I en una subred se calculó como (4) donde DI es el grado de I en la subred, norte es el número de nodos en la subred, DI es el grado en el interactoma proteico humano completo, y norte es el número total de nodos en el interactoma. El registro10 miI se informa el valor.

También calculamos la centralidad del vector propio [136] de los nodos para evaluar su influencia en la topología de la red y al mismo tiempo considerar la importancia de sus vecinos. Un valor de centralidad de vector propio alto sugiere que el nodo está conectado a muchos otros nodos con puntuaciones de centralidad de vector propio alto también. El cálculo se realizó utilizando Gephi 0.9.2 (https://gephi.org/).

Análisis de datos de RNA-Seq a granel y de una sola célula

Se puede encontrar una lista de los conjuntos de datos utilizados en este estudio en la Tabla S1.

Los conjuntos de datos Bulk RNA-Seq para pacientes con asma se recuperaron de la base de datos NCBI GEO (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/) utilizando los números de acceso GSE63142 [66] y GSE130499 [67]. La expresión diferencial de 3 comparaciones (severa versus control, leve versus control y severa versus leve) se realizó utilizando la función GEO2R (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/) [137]. En GSE63142 [66], se obtuvieron células epiteliales bronquiales de 27 muestras de control, 72 muestras de asma leve y 56 muestras de asma grave mediante broncoscopia con cepillado epitelial endobronquial. En GSE130499 [67], las células epiteliales bronquiales de 38 muestras de control, 72 muestras de asma leve y 44 muestras de asma grave estaban disponibles mediante broncoscopia con cepillado epitelial endobronquial también. El análisis de expresión diferencial se realizó definiendo los grupos en GEO2R primero, luego seleccionando los 2 grupos para comparar. Genes con | log2FC | & gt 0,5 y FDR & lt 0,05 se consideraron expresados ​​de forma significativamente diferencial.

Los datos unicelulares de pulmón normal y células epiteliales bronquiales primarias humanas se descargaron de https://data.mendeley.com/datasets/7r2cwbw44m/1 [14]. Estos conjuntos de datos contienen 39.778 células pulmonares y 17.451 células epiteliales bronquiales con el tipo de célula anotado. GSE134809 [72] se descargó de la base de datos NCBI GEO. Este conjunto de datos contiene 67,050 células inflamadas y no inflamadas de las muestras ileales de 8 pacientes con enfermedad de Crohn. Se utilizaron celdas de calificación basadas en los criterios del artículo original para el análisis de celda única. Utilizamos los marcadores de genes de tipo celular de un estudio anterior [72] (CD3D, CD2, CD7, TNFRSF17, MZB1, BANCO1, CD79B, CD22, MS4A1, HLA-DRB1, HLA-DQA1, LYZ, IL3RA, IRF7, GZMB, LILRA4, CLEC4C, TPSAB1, CMA1, EQUIPO, PLVAP, VWF, LYVE1, CCL21, COL3A1, COL1A1, ACTA2, GPM6B, S100B) para las células no epiteliales. Usamos marcadores de Zhang et al. [15] (DEFA5, REG3A, DEFA6, SOX4, CDCA7, KIAA0101, TOP2A, MKI67, HMGB2, STMN1, SPINK4, ITLN1, REG4, CLCA1, FCGBP, HMGA1, EIF3F, ETHE1, ADH1C, C1QBP, RBP2, APOB, APOC3, APOA1, APOA4) para las células epiteliales. La expresión de estos marcadores en las células se puede encontrar en las Figs. S20 y S21. Todos los análisis y visualizaciones de datos unicelulares se realizaron con el paquete R Seurat v3.1.4 [138]. Se utilizó “NormalizeData” para normalizar los datos. Se utilizaron las funciones “FindIntegrationAnchors” e “IntegrateData” para integrar células de diferentes muestras. Se utilizó UMAP como método de reducción de dimensiones para la visualización.

Construyendo la red metabolito-enzima

Creamos una red completa de metabolitos y enzimas mediante la recopilación de datos de 4 bases de datos de metabolismo de uso común: KEGG [139], Recon3D [140], Human Metabolic Atlas (HMA) [141] y Human Metabolome Database (HMDB) [142] . The metabolite–enzyme network contains 60,822 records of 6,725 reactions among 3,808 metabolites and 3,446 genes. Four types of enzyme functions were included in the network: biosynthesis, degradation, transformation, and transportation.

Building the drug–target network

To evaluate whether a drug is closely associated with SARS-CoV-2 target proteins in the human interactome, we gathered the drug–target interaction information from several databases: DrugBank database (v4.3) [143], Therapeutic Target Database (TTD) [144], PharmGKB database, ChEMBL (v20) [145], BindingDB [146], and the IUPHAR/BPS Guide to Pharmacology [147]. We included the interactions that have binding affinities KI, KD, IC50, or EC50 ≤ 10 μM and a unique UniProt accession number with “reviewed” status. The details for building the experimentally validated drug–target network can be found in our recent studies [31–33].

Network-based drug repurposing

We computed the closest network proximity as described before for 2,938 FDA-approved or investigational drugs and the 5 SARS-CoV-2 datasets. For prioritization, we ranked the drugs by their distance to the datasets (D < 2, network distance using the closest measure) and Z score (Z < −1.5) from the network proximity analysis. The antiviral profiles of the highlighted drugs were manually curated. COVID-19-related clinical trials were retrieved on August 28, 2020.

Gene set enrichment analysis (GSEA)

The GSEA was conducted as described in our recent work [30] as an additional source of evidence for drug repurposing. Briefly, for each drug and coronavirus target gene set, we computed an enrichment score (ES) to indicate whether the drug can reverse the effect of SARS-CoV-2 at the transcriptome or proteome level. Gene expression profiles for the drugs were retrieved from the Connectivity Map (CMAP) database [148]. Five gene sets were evaluated: (1) the DEGs in human bronchial epithelial cells infected with SARS-CoV-2 [21] (GSE147507) (2) the DEPs in human Caco-2 cells infected with SARS-CoV-2 [22] (3 and 4) 2 transcriptome datasets of SARS-CoV-1-infected samples from patient’s peripheral blood [149] (GSE1739) and Calu-3 cells [150] (GSE33267), respectively and (5) the DEGs in MERS-CoV-infected Calu-3 cells [151] (GSE122876).

The ES was calculated for up- and down-regulated genes separately first. The overall ES was calculated as (5) where EShasta and ESabajo were calculated using aup/down y Bup/down as (6) (7) j = 1,2,⋯,s were the genes in the gene sets sorted in ascending order by their rank in the drug profiles. V(j) indicates the rank of gene j, where 1≤V(j)≤r, with r being the number of genes from the drug profile. Then, ESup/down was set to aup/down si aup/down& gtBup/down, and was set to −Bup/down si Bup/down& gtaup/down. A permutation test was performed to evaluate the significance. Drugs were prioritized and selected if ES > 0 and P < 0.05.

Patient data validation of the network-identified drugs using a COVID-19 registry

We used institutional-review-board-approved COVID-19 registry data, including 26,779 individuals (8,274 SARS-CoV-2 positive) tested during March 8 to July 27, 2020, from the Cleveland Clinic Health System in Ohio and Florida. The pooled nasopharyngeal and oropharyngeal swab specimens were tested. SARS-CoV-2 positivity was confirmed by reverse transcription–polymerase chain reaction assay in the Cleveland Clinic Robert J. Tomsich Pathology and Laboratory Medicine Institute. All SARS-CoV-2 testing was authorized by the FDA under an Emergency Use Authorization and complied with the guidelines established by the Centers for Disease Control and Prevention. Data include COVID-19 test results, baseline demographic information, medications, and all recorded disease conditions. We conducted a series of retrospective case–control studies with a new user active comparator design to test the drug–outcome relationships for COVID-19. Patients were actively taking the evaluated drugs (carvedilol and melatonin) at the time of testing. Data were extracted from electronic health records (EPIC Systems) and were manually checked by a study team trained on uniform sources for the study variables. We collected and managed all patient data using REDCap electronic data capture tools. The exposures of drugs (including carvedilol and melatonin) were used as recorded in the medication list in the electronic medical records at the time of testing for SARS-CoV-2. A positive laboratory test result for SARS-CoV-2 was used as the primary outcome. PS was used to match patients to reduce various confounding factors. Four models, from less to more stringent in terms of patient matching and OR adjustment, were performed: (1) model 1 was matched using age, sex, race, and smoking without adjustment for the OR (2) model 2 was matched using age, sex, race, and smoking, and the OR of COVID-19 was adjusted by age, sex, race, and smoking (3) model 3 was matched using age, sex, race, smoking, coronary artery disease, diabetes, hypertension, and COPD without adjustment for the OR and (4) model 4 was matched using age, sex, race, smoking, coronary artery disease, diabetes, hypertension, and COPD, and the OR of COVID-19 was adjusted by age, sex, race, smoking, coronary artery disease, diabetes, hypertension, and COPD. All analyses were conducted using the matchit package in the R v3.6.3 platform.

Statistical analysis and network visualization

Statistical tests were performed with the Python package SciPy v1.3.0 (https://www.scipy.org/). PAG < 0.05 was considered statistically significant throughout this study. Networks were visualized using Gephi 0.9.2 (https://gephi.org/).

Declaración de Ética

Procedures follow institutional guidelines for research on the COVID-19 registry database and were approved by the Cleveland Clinic Foundation Institutional Review Board.


Our team

John Cumbers, Founder and CEO John Cumbers is the founder of SynBioBeta. John is passionate about education and on the use and adoption of biological technologies. He has received multiple awards and grants from NASA and the National Academy of Sciences for his work in the field. John has been involved in multiple startups such as those producing food for space, microbes to extract lunar and martian resources, and hoverboards! John is an active investor through the DCVC SynBioBeta Fund and his synthetic biology syndicate on AngelList. John received a PhD in Molecular Biology, Cell Biology, and Biochemistry from Brown University, a MSc in Bioinformatics from Edinburgh University and an undergraduate degree from the University of Hull in Computer Science with Information Engineering.

Anissa L. Cooke, Director of Operations Anissa comes to SynBioBeta with 20+ years experience in Sales, Customer Service and Operations. She came here to help work directly with our clients and deliver an excellent customer experience and grow our community. She has a passion for scaling businesses, solving problems and creating an amazing work culture. Kristin Sorrentino, Finance & Program Manager Kristin has over 25 years in administrative services. She supports SynBioBeta leadership in managing the day to day organization and operations of the company as well as the finances. She has a B.S. in education.

Marianna Limas, Digital Media Manager Marianna plays a critical role in displaying and communicating SynBioBeta’s message to the world. She manages SynBioBeta’s social media channels and newsletter, and works with the editorial, website, research and marketing teams. Nikita overlooks all marketing efforts at SynBioBeta. She also brings her passion for branding and data analysis to the team. She has a B.A. in Communication and an M.Sc. in Information Studies.


How can I make a protein interaction/protein-complex network? - biología

The Exploratorium is more than a museum. Explore our online resources for learning at home.

Egg proteins change when you heat them, beat them, or mix them with other ingredients. Understanding these changes can help you understand the roles that eggs play in cooking.

Proteins are made of long chains of amino acids. The proteins in an egg white are globular proteins, which means that the long protein molecule is twisted and folded and curled up into a more or less spherical shape. A variety of weak chemical bonds keep the protein curled up tight as it drifts placidly in the water that surrounds it.

When you apply heat, you agitate those placidly drifting egg-white proteins, bouncing them around. They slam into the surrounding water molecules they bash into each other. All this bashing about breaks the weak bonds that kept the protein curled up. The egg proteins uncurl and bump into other proteins that have also uncurled. New chemical bonds form—but rather than binding the protein to itself, these bonds connect one protein to another.

After enough of this bashing and bonding, the solitary egg proteins are solitary no longer. They’ve formed a network of interconnected proteins. The water in which the proteins once floated is captured and held in the protein web. If you leave the eggs at a high temperature too long, too many bonds form and the egg white becomes rubbery.

Experiment with heating eggs by hard cooking eggs, by making deviled eggs, or by making flan.

Beat ’em

When you beat raw egg whites to make a soufflé or a meringue, you incorporate air bubbles into the water-protein solution. Adding air bubbles to egg whites unfolds those egg proteins just as certainly as heating them.

To understand why introducing air bubbles makes egg proteins uncurl, you need to know a basic fact about the amino acids that make up proteins. Some amino acids are attracted to water they’re hidrofílico, or water-loving. Other amino acids are repelled by water they’re hydrophobic, or water-fearing.

Egg-white proteins contain both hydrophilic and hydrophobic amino acids. When the protein is curled up, the hydrophobic amino acids are packed in the center away from the water and the hydrophilic ones are on the outside closer to the water.

When an egg protein is up against an air bubble, part of that protein is exposed to air and part is still in water. The protein uncurls so that its water-loving parts can be immersed in the water—and its water-fearing parts can stick into the air. Once the proteins uncurl, they bond with each other—just as they did when heated—creating a network that can hold the air bubbles in place.

When you heat these captured air bubbles, they expand as the gas inside them heats up. Treated properly, the network surrounding bubbles solidifies in the heat, and the structure doesn’t collapse when the bubbles burst.

Experiment with foaming egg whites by making Pavlova.

Everyone knows that, left to their own devices, oil and water don’t mix. But for many recipes, you mix oil-based and water-based liquids—and want them to stay that way. Often, egg yolks come to your rescue by creating an emulsion.

Most food emulsions are known as the oil-in-water type, which means that oil (or fat) droplets are dispersed throughout the water. Put oil and water in a jar, shake it vigorously, and you’ll disperse the oil. To prevent the oil droplets from coalescing, however, a substance known as an emulsifier es requerido. Egg yolk contains a number of emulsifiers, which is why egg yolks are so important in making foods such as hollandaise and mayonnaise.

Many proteins in egg yolk can act as emulsifiers because they have some amino acids that repel water and some amino acids that attract water. Mix egg proteins thoroughly with oil and water, and one part of the protein will stick to the water and another part will stick to the oil.

Lecithin is another important emulsifier found in egg yolk. Known as a phospholipid, it’s a fatlike molecule with a water-loving “head” and a long, water-fearing “tail.” The tail gets buried in the fat droplets, and its head sticks out of the droplet surface into the surrounding water. This establishes a barrier that prevents the surface of the fat droplet from coming into contact with the surface of another fat droplet.


Ras Protein

Cells are constantly sending messages, discussing nutrient levels and growth rates with other cells, and also managing the internal needs of the cell. These messages need to be clear and strong, so that they can be heard over the busy bustle inside the crowded cytoplasm. One way to strengthen signals is to link them to a process that is chemically irreversible, like the cleavage of ATP or GTP. The Ras protein, shown here from PDB entry 5p21 , uses this approach. It is normally in the "off" state, with GDP bound in the site. To turn it "on," the GDP is swapped for GTP. Then, after the signal is delivered, the GTP is cleaved to GDP and phosphate, turning the protein firmly off. It is particularly important that Ras has an unambiguous off state, because it is intimately involved in the control of cell growth.

Ras Oncogene

Oncogenes are genes that are closely linked to cancer, and the gene that encodes Ras was among the first to be discovered. Mutation of an oncogene changes the function of the encoded protein, creating the malignant properties that are needed for cancer to grow and spread. For instance, some oncogenes encode proteins involved in programmed cell death, such as p53 tumor suppressor, and the oncogenic mutation allows the cancer cell to evade our powerful protections against abnormal growth. Ras is involved in the signals passed between cells that control the amount of growth that is allowed at any time. Cancer-causing mutation of Ras creates a form of the protein that is always on. This is a disaster, because the mutated Ras continually tells the cancer cells that it is okay to multiply, without the normal limits that control cell growth.

Ras Partners

Ras is at the middle of a complex signaling network that delivers messages about growth, and is assisted by many different proteins. GEF proteins (guanine nucleotide exchange factors), such as Sos-1 shown here (PDB entry 1bkd ), turn the Ras switch on. They wrench open the binding site, allowing GDP to exit. Once GTP has bound in the empty site, the on state interacts with effectors like PI3Kγ (PDB entry 1he8 ), a lipid kinase that phosphorylates lipids in the signaling network. Ras will then slowly break the GTP, but the process is accelerated by GAPs (GTPase-activating proteins), such as p120GAP shown here (PDB entry 1wq1 ).

Explorando la estructura

Many structures for Ras have been solved, showing the different conformational states in the signaling cycle. The two shown here capture Ras with GTP and GDP, in the on and off states (PDB entries 5p21 and 4q21 ). Comparison of these structures revealed that two loops (in green) near the nucleotide change conformation. This is the signal that is recognized by the effector proteins that transmit the signal. Structures have also revealed the importance of glutamine 61, which positions a water molecule to perform the cleavage reaction. This glutamine is often mutated in cancer cells, so the GTP is never cleaved and the protein is always turned on. To see several other structures that show the action of this amino acid, click on the image for an interactive Jmol.

Temas para mayor discusión

  1. Structures for several mutants of Ras have been solved, including Ras with mutations of glutamine 61. You can use the Structure Comparison tool to compare these to the normal form of the protein.
  2. Many structures of Ras have been solved with modified forms of GTP, with nitrogen or carbon atoms connecting the phosphates. Why is this necessary?

Recursos relacionados con el PDB-101

Referencias

  1. Y. Pylayeva-Gupta, E. Grabocka and D. Bar-Sagi (2011) Ras oncogenes: weaving a tumorigenic web. Nature Reviews Cancer 11, 761-774
  2. I. R. Vetter and A. Wittinghofer (2001) The guanine nucleotide-binding switch in three dimensions. Science 294, 1299-1304.
  3. Ibio seminar by Alfred Wittinghofer

April 2012, David Goodsell

Acerca de PDB-101

PDB-101 ayuda a profesores, estudiantes y al público en general a explorar el mundo 3D de proteínas y ácidos nucleicos. Conocer sus diversas formas y funciones ayuda a comprender todos los aspectos de la biomedicina y la agricultura, desde la síntesis de proteínas hasta la salud y la enfermedad hasta la energía biológica.

¿Por qué PDB-101? Investigadores de todo el mundo hacen que estas estructuras 3D estén disponibles gratuitamente en el archivo Protein Data Bank (PDB). PDB-101 crea materiales introductorios para ayudar a los principiantes a iniciarse en la materia ("101", como en un curso de nivel de entrada), así como recursos para el aprendizaje extendido.


Ver el vídeo: Πως να φτιάξεις κανάλι στο YouTube! 2020 για αρχάριους (Mayo 2022).


Comentarios:

  1. Backstere

    ¡Son todas las historias!

  2. Lache

    De verdad gracias

  3. Alixandre

    Ciertamente. Así sucede. Discutamos esta pregunta. Aquí o en PM.



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