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¿La expresión genética de rasgos físicos específicos se correlaciona alguna vez con el comportamiento?

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En cuanto a los escépticos, se formularon un par de preguntas sobre la correlación de rasgos físicos específicos en relación con la personalidad / comportamiento. Por ejemplo, la línea simiesca y el pelo rojo. Ahora, hice lo mejor que pude para responder estas preguntas, con lo que entiendo que hay una larga historia de personas que intentan correlacionar las características físicas externas con el comportamiento (ver el "arte" deshonrado de la frenología, por ejemplo).

Sin embargo, al responder a la pregunta de la línea simiesca, encontré algunas correlaciones débiles. Me llevó a preguntarme si esta es un área de exploración en términos de quizás una secuencia de genes para un rasgo físico que de alguna manera está vinculada con otra secuencia de genes para el comportamiento.

Entonces, ¿hay alguna característica física que se exprese a través de los genes se correlaciona con el comportamiento?


Aldridge y col. (2011) muestran una correlación entre los fenotipos faciales y los trastornos del espectro autista (TEA) en una muestra de niños de 8 a 12 años.

Estudiaron dos grupos de niños, 65 que habían sido diagnosticados con TEA y 41 que no. Recogieron imágenes en 3D de las caras y buscaron patrones similares entre los dos grupos. Encontraron una asociación significativa entre algunos fenotipos y TEA. Pero, como ocurre con la mayoría de los estudios, los resultados son complejos; hay subgrupos distintos dentro del grupo TEA.

Tenga en cuenta que este es un estudio de asociación, no se muestra ninguna causalidad.


Entonces, ¿es la naturaleza no la crianza después de todo?

Hay pocas áreas de la ciencia más controvertidas que la cuestión de qué nos hace quienes somos. ¿Somos productos de nuestro medio ambiente o la encarnación de nuestros genes? ¿Es la naturaleza la fuerza gobernante detrás de nuestro comportamiento o es la crianza? Si bien casi todos están de acuerdo en que es una mezcla de ambos, no ha habido un final de desacuerdo sobre cuál es la influencia dominante.

Y es un desacuerdo que se ha agravado aún más debido a las preocupaciones políticas que a menudo lo subyacen. Tradicionalmente, los de izquierda han tendido a ver el medio ambiente como el factor crítico porque se vincula con las nociones de igualitarismo. Así, las desigualdades, vistas desde esta perspectiva, se explican no por diferencias inherentes sino por condiciones sociales.

De manera similar, los de la derecha se han inclinado hacia una concepción más darwiniana, en la que los diferentes resultados sociales se explican por las diferencias de adecuación al entorno. A su vez, tal comprensión ha llevado en el pasado a la promoción de la eugenesia (tanto a la izquierda como a la derecha), a través de la cría selectiva, la esterilización y, en el caso de los nazis, el asesinato en masa.

Como consecuencia, se proyectó una sombra a través de la investigación genética sobre el comportamiento humano, particularmente del tipo que se centra en las diferencias entre grupos de población. Charles Murray y Richard Herrnstein La curva de la campana, publicado en 1994, hizo precisamente eso, sacando conclusiones controvertidas sobre los diferentes resultados de CI promedio de estadounidenses blancos y negros.

Alguien que defendió los datos de ese libro pero se opuso a sus conclusiones es el psicólogo y genetista estadounidense Robert Plomin, un pionero de lo que a veces se llama ciencia "hereditaria". En su nuevo libro, Plano: cómo el ADN nos convierte en quienes somosPlomin toma investigaciones genéticas recientes y saca algunas conclusiones provocativas, pero se refieren a individuos más que a grupos.

Al igual que muchos otros científicos, Plomin cree que Freud envió a la sociedad a buscar en el lugar equivocado respuestas a la pregunta de qué nos hace como somos. La clave de los rasgos de personalidad no radica en cómo te trataron tus padres, sino en lo que heredaste biológicamente de ellos: es decir, los genes de tu ADN.

Encuentra que la heredabilidad genética explica el 50% de las diferencias psicológicas entre nosotros, desde la personalidad hasta las habilidades mentales. Pero eso deja un 50% que debería ser contabilizado por el medio ambiente. Sin embargo, argumenta Plomin, la investigación muestra que la mayoría de ese El 50% no se puede atribuir al tipo de influencias ambientales que se pueden planificar o afectar fácilmente, es decir, se compone de eventos impredecibles. Y de las influencias ambientales que pueden moderarse, muchas de ellas, argumenta, son realmente una expresión de la genética.

Psicólogo Robert Plomin del King's College London: 30 años de investigación genética se esconden detrás de su nuevo libro, Plano. Fotografía: Martin Godwin / The Guardian

Como escribe Plomin: “Ahora sabemos que las diferencias de ADN son la principal fuente sistemática de diferencias psicológicas entre nosotros. Los efectos ambientales son importantes, pero lo que hemos aprendido en los últimos años es que son en su mayoría aleatorios, no sistemáticos e inestables, lo que significa que no podemos hacer mucho al respecto ".

Plomin ha estado esperando 30 años para escribir Plano. Le ha llevado tanto tiempo realizar la investigación, en gran parte basada en estudios de gemelos a largo plazo, necesaria para probar su caso. Pero había otro motivo de la demora, admite: “cobardía”. Durante mucho tiempo, dice, fue "peligroso" estudiar "los orígenes genéticos de las diferencias en el comportamiento de las personas y escribir sobre ello en revistas científicas".

Le pregunto qué quiso decir con esto cuando me reuní con él en su oficina del Centro de Psiquiatría Social, Genética y del Desarrollo, que se encuentra en el Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia del King's College London en el sur de Londres. Plomin es una figura imponente, de más de 6 pies 4 pulgadas, con un cuerpo ancho y un apretón de manos carnoso, pero sus ojos azules límpidos y su voz suave le dan la apariencia de un gigante gentil.

Originario de los Estados Unidos, donde trabajó en el Instituto de Genética del Comportamiento de la Universidad de Colorado, explica que la psicología ha cambiado mucho en los últimos 30 años.

“Artículos de genética, quiero decir, fue prohibido, en realidad, en la década de 1970. Todo fue ambiental. Incluso se pensaba que la esquizofrenia se debía a lo que hizo su madre en los primeros años de vida. Parece ridículo ahora, pero esa era la ortodoxia en ese entonces. Y mencionar la genética estaba más allá de la palidez ".

Dentro del mundo de la ciencia y la psicología, dice, ya no hay ningún problema. Pero si te mueves hacia otras disciplinas - él cita la educación como ejemplo - “la genética sigue siendo el diablo”. Dicho esto, dice alentador, han pasado décadas desde que lo llamaron nazi.

Desde el desarrollo de la genética hace un siglo y medio, el descubrimiento de la estructura de doble hélice del ADN hace 65 años y el mapeo del genoma humano hace 15 años, ha habido conciencia de que la ciencia estaba profundizando en los secretos de la inflamabilidad de Prometeica. . Si bien siempre ha habido una aceptación generalizada de que los genes determinan nuestra fisiología para bien y para mal, una controversia mucho mayor ha rodeado el tema de nuestra psicología: nuestro comportamiento y rasgos de personalidad.

Una cosa es afirmar que los genes determinan en gran medida qué tan rápido corremos, qué tan alto saltamos y qué tan vulnerables somos a, digamos, la miopía. Pero otra cosa es argumentar que los genes también determinan en gran medida cuán inteligentes, empáticos o antisociales somos. Preferimos pensar en esos rasgos como construcciones sociales, provocadas por los entornos familiares y sociales en los que nacemos.

Después de todo, si un niño está sujeto al amor y la atención de los padres en un entorno cómodo y seguro con mucha estimulación intelectual, mientras que otro crece en condiciones de abandono y privación social, esperamos que el primero se desempeñe mejor en la escuela y en la vida en general. . Y, en general, lo hacen, aunque Plomin cree que tiene menos que ver con factores sociales que con factores biológicos. Una vez más, dice, es la herencia genética, no las condiciones de crianza, lo que marca la mayor diferencia.

Este es un concepto difícil de asimilar por varias razones. La primera es que todos podemos dar ejemplos en los que el entorno tendría un efecto profundo en el resultado. Por ejemplo, si encerraste a un niño en una habitación y nunca le enseñaste a leer o le permitiste acceder a un libro, entonces, si lo liberaste a los 13 años, mostraría, por decir lo menos, distintas dificultades de aprendizaje.

El argumento de Plomin es que, en una sociedad con educación universal, la mayor parte de la variación en las habilidades de aprendizaje se debe a la genética, no al entorno del hogar o la calidad de la escuela; estos factores, dice, tienen un efecto, pero es mucho menor que se cree popularmente.

Otro problema con el que se encuentra Plomin al explicar sus hallazgos es que la gente a menudo confunde las diferencias individuales y de grupo o, para decirlo de otra manera, la distinción entre medias y variaciones. Por tanto, la altura media de los machos del norte de Europa ha aumentado más de 15 cm en los dos últimos siglos. Obviamente, eso se debe a los cambios en el medio ambiente. Sin embargo, la variación de altura Entre Los machos del norte de Europa se deben a la genética. Lo mismo se aplica a los rasgos psicológicos.

“Las causas de las diferencias promedio”, dice, “no están necesariamente relacionadas con las causas de las diferencias individuales. Por eso se puede decir que la heredabilidad puede ser muy alta para un rasgo, pero las diferencias promedio entre grupos (grupos étnicos, género) podrían ser completamente ambientales, por ejemplo, como resultado de la discriminación. La confusión entre medios y variaciones es un malentendido fundamental ".

Durante gran parte de la historia relativamente breve de la ciencia genética, ha habido un malentendido aún mayor: la noción de que la presencia o ausencia de genes únicos es el factor determinante que explica enfermedades, anomalías, disfunciones, etc. que se le muestre el gen para diversas dolencias y, cuando no se produzca, declarar que no existe una explicación genética. Pero las afecciones de un solo gen son raras y, hasta donde se sabe, inexistentes en psicología.

El gran avance en los últimos años son las pruebas poligénicas, que pueden correlacionar múltiples genes, a menudo miles, con diferencias de comportamiento. Nadie comprende todavía las complejas relaciones entre los diferentes genes, pero Plomin señala que esto no es necesario para fines predictivos. Las pruebas poligénicas, dice, arrojan estimaciones de heredabilidad que corresponden a una amplia gama de rasgos físicos y psicológicos. Cuanto más grande es el grupo de estudio, más precisas son las predicciones y, a medida que más y más personas tienen mapeado su genoma, los grupos de estudio están creciendo todo el tiempo.

"Estamos explicando más variaciones en los puntajes de GCSE de lo que se puede predecir con cualquier otra cosa, incluido el nivel educativo y el estatus socioeconómico de los padres", dice Plomin.

Un crítico voluble del trabajo de Plomin ha sido el psicólogo Oliver James, quien cree que "apegarse a la historia genética no tiene esperanzas". En cambio, prefiere quedarse con la historia ambiental, que es una narrativa mucho más rica, llena de pasos en falso de los padres, maltrato social y negligencia educativa.

Le pregunté a James qué pregunta le haría a Plomin. Quería saber qué haría falta para que Plomin aceptara que "las variantes genéticas juegan poco o ningún papel en la explicación de la transmisión de los rasgos psicológicos humanos de padres a hijos".

Escolares de Harrow y chicos locales fuera del partido de cricket Eton vs Harrow, Lord's, 1937. ¿Podrían los factores genéticos jugar un papel en el éxito social, o es más importante a qué escuela asistes? Fotografía: Jimmy Sime / Allsport

Cuando le dije a Plomin que había consultado a James para conocer su opinión, puso los ojos en blanco. Insiste en que James simplemente no comprende ni sigue los desarrollos que han tenido lugar en los últimos años en genética.

"Muéstrame un estudio que no encuentre influencia genética. No se puede simplemente decir: "Oh, los padres se parecen a los niños y creo que es ambiental". Con el ADN ahora, debe tomar este puntaje poligénico que se ha demostrado en 20 estudios para predecir el nivel educativo y demostrarme que no es así. Oliver viene de cosas puramente psicoanalíticas freudianas, donde todo ese edificio se construyó sin datos ".

Otro argumento formulado en Plano es que incluso aquellos efectos que son ambientales también pueden estar influenciados genéticamente. Esto es a lo que Plomin se refiere como la "naturaleza de la crianza". Si observamos la correlación entre el estatus socioeconómico de los padres y los resultados educativos y ocupacionales de sus hijos, la tendencia es verlo como ambiental: los padres mejor educados transmiten privilegios, lo que limita la movilidad social.

Pero la genética, escribe Plomin, "da la vuelta a la interpretación de esta correlación". En cambio, el estatus socioeconómico de los padres podría verse como una medida de sus resultados educativos, que son heredables. Por tanto, los niños se benefician más de los genes de sus padres que de sus privilegios socioeconómicos.

James cree que si, como sociedad, aceptamos el argumento de la heredabilidad, esto conducirá a culpar a los pobres por su propia situación y privilegiar a los ricos por su buena fortuna. No esta solo. los guardián publicó un editorial a principios de este año en respuesta a un artículo que Plomin (y otros) publicaron en el que afirmaban que: “las diferencias en el rendimiento de los exámenes entre los alumnos que asisten a escuelas selectivas y no selectivas reflejan las diferencias genéticas entre ellos”. El editorial describió las ideas de Plomin como "perniciosas e incendiarias".

Eric Turkheimer, líder del Proyecto de Genética y Agencia Humana de la Universidad de Virginia, escribió una crítica del artículo en la que acusó a los autores de describir efectos genéticos que bien podrían haber sido ambientales. "No hay nada en el documento que impulse el pensamiento de uno en una dirección genética o ambiental", concluyó.

Plomin dice que su investigación es sólida y apunta en una dirección genética.

los guardiánLa propia conclusión equivalía a una señal de advertencia colocada en el trabajo de Plomin: "En la comprensión de la capacidad cognitiva", decía el editorial, "no debemos elevar la discriminación a una ciencia: permitir que las personas asciendan en la escalera de la vida sólo en la medida en que sus células puedan sugerir."

Cuando se le pregunta si sus hallazgos apoyan una visión neodarwiniana de la sociedad de la derecha, Plomin responde: “No hay implicaciones políticas necesarias para encontrar que la genética es la principal fuerza sistemática que nos hace quienes somos. Los valores de la derecha pueden llevar a alguien a decir que debemos educar a los mejores y olvidarnos del resto, pero mi opinión es que el capital intelectual de una sociedad depende de la mayoría, no solo de unos pocos. Los valores de izquierda podrían llevar a alguien a decir que deberíamos poner todos los recursos necesarios para llevar a los niños que no sacaron buenas cartas genéticas en el momento de la concepción a los niveles mínimos de alfabetización y aritmética necesarios para participar en nuestro mundo cada vez más tecnológico ".

Si nosotros hacer Logramos eliminar las diferencias ambientales, señala Plomin, luego tenemos que aceptar las diferencias genéticas que quedan. Porque cuanto más reducimos las diferencias ambientales, más destacamos las diferencias genéticas. En otras palabras, si queremos igualdad de oportunidades, entonces el precio es tener que reconocer una desigualdad de resultados cargada genéticamente.

El psicólogo cree que tenemos que ir con la ciencia, no conformarnos con una historia que se adapte a nuestras simpatías políticas. "Es mejor tener razón que equivocarse", dice.

Quizás el aspecto más radical de los hallazgos de Plomin tiene poco que ver con el tema de la igualdad, sino que busca repensar nuestro tratamiento de la salud mental. Por el momento, la salud mental sigue el modelo médico clásico al diagnosticar un trastorno y luego tratar de abordar su causa. Pero la investigación genética sugiere que no hay líneas claras en los trastornos mentales, más bien un espectro en el que todos estamos ubicados genéticamente.

El ejemplo que da Plomin es la depresión. Si, digamos, se encontraran 1,000 diferencias de ADN entre dos grupos de control de personas deprimidas y no deprimidas, podría ser que en la población general la persona promedio tuviera 500 de estas diferencias que causan depresión. Y mucha gente mucho menos. Aquellos con la menor cantidad de personas corren el menor riesgo de deprimirse y los que tienen más, el mayor riesgo. Es una cuestión de probabilidad, no de certeza, una predisposición subyacente, por así decirlo, que podría ser provocada por eventos impredecibles.

"Esta investigación genética lleva a una conclusión trascendental", escribe Plomin. “No hay trastornos cualitativos, solo dimensiones cuantitativas.

"Eso significa que no se puede curar un trastorno, porque no hay trastorno", dice. “Todo es cuantitativo. Puede mejorar los síntomas, que es lo que hacen ahora con la esquizofrenia. No intentan curar el problema subyacente. Simplemente dicen: "Hay algunos comportamientos, y la TCC puede ayudar a las personas a cambiar sus comportamientos para que se adapten mejor a la vida" ".

Este pensamiento sin duda será un anatema para la comunidad psicoterapéutica muy grande y en crecimiento, pero para cualquiera que esté desconcertado por los diagnósticos aparentemente arbitrarios que han sido durante mucho tiempo una característica de la salud mental, tiene cierto sentido. Plomin cree que la psiquiatría ya se está ajustando a los hallazgos al reclasificar algunos trastornos como espectros, por ejemplo, el trastorno del espectro de la esquizofrenia y el trastorno del espectro autista."Espectros", dice, "es otra palabra para dimensiones".

Todo lo cual significa que la distinción entre "normal" y "anormal" se vuelve no solo más borrosa sino artificial. “Son simplemente los extremos cuantitativos de rasgos continuos”, dice Plomin.

Cuando llegamos al final de una larga y estimulante discusión, le pregunto cómo cree que se recibirá su libro. "Estoy conteniendo la respiración", dice sonriendo. “Sé que ha cambiado la psicología y va a cambiar la psicología clínica. Está cambiando todas las ciencias de la vida y, finalmente, la sociedad llegará. Pero creo que estamos en un punto de inflexión, y lo que estoy conteniendo la respiración es en qué dirección se inclinará ".

Los genetistas pueden argumentar sobre la solidez de las afirmaciones de Plomin. Para el resto de nosotros, la tentación de sacar conclusiones apresuradas puede resultar demasiado grande. Después de todo, los riesgos sociales son altos.

Las posibilidades de explotación y abuso de la información genética son las que se han ensayado durante mucho tiempo en la ciencia ficción y siguen siendo demasiado fáciles de imaginar. Pero no existe un curso de acción progresivo que no aborde los hechos científicos. Para bien o para mal, la ignorancia no es una opción.


Una mutación genética que puede afectar la salud física y mental

MTHFR es el acrónimo de un gen (metilentetrahidrofolato reductasa) que produce una enzima esencial. El acrónimo de la enzima también es MTHFR. Vale la pena conocer este gen porque juega un papel clave en muchos aspectos de la salud física y emocional.

¿Quién debe saber sobre MTHFR?

Esta publicación puede ser de mayor interés para quienes han sido diagnosticados con uno de los problemas de salud mental relacionados con la mutación MTHFR, como depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) o autismo. Las mutaciones de MTHFR también aumentan el riesgo de varios problemas de salud física, que incluyen, entre otros, enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares, aborto espontáneo temprano recurrente, migraña con aura, osteoporosis y algunos cánceres. Por lo tanto, vale la pena conocer esta mutación incluso si una o más de las afecciones anteriores son hereditarias.

Respuesta a las drogas

La presencia de una mutación MTHFR también puede alterar la respuesta a los medicamentos, incluidos los antidepresivos y algunos medicamentos de quimioterapia. Además, puede aumentar el riesgo de tener una reacción adversa al recibir anestesia con óxido nitroso (un anestésico dental común). Por lo tanto, las personas con una mutación MTHFR deben hablar con sus médicos / dentistas antes de someterse a cualquier procedimiento que requiera anestesia.

Una descripción general rápida y básica de la genética

Como recordará de la clase de biología, los genes son fragmentos de nuestro ADN que controlan una característica específica (como el color del cabello o de los ojos, etc.). Cada gen está formado por dos alelos o formas específicas de ese gen. En resumen, los genes y sus alelos determinan qué rasgos heredamos de nuestros antepasados. A veces, estos rasgos son obvios, como tener ojos azules o marrones. Otras veces, el resultado de un rasgo específico puede no ser obvio de inmediato, como si nos gustará o detestaremos la hierba cilantro, si metabolizamos la cafeína rápida o lentamente, o si tenemos un mayor o menor riesgo de tener un problema de salud en el futuro.

Una mutación es un proceso natural que causa una variación específica en uno o más alelos de un gen en particular, cambiando una secuencia en nuestro ADN. Tener una mutación en ambos alelos en una ubicación específica en un gen generalmente se asocia con un mayor impacto que si solo uno de un par de alelos es diferente de lo normal.

¿Qué tan comunes son las mutaciones de MTHFR?

Según algunas estimaciones, hasta el 40% de la población puede tener una mutación de MTHFR de algún tipo. Los datos actuales sugieren que entre el 6 y el 14% de los caucásicos y aproximadamente el 2% de los afrodescendientes probablemente tengan una versión más grave (dos alelos mutados) de la mutación. En los hispanos, este número puede llegar al 21%. Pero incluso tener un alelo mutado se asocia con un mayor riesgo de ciertos problemas de salud. Por ejemplo, tener un alelo mutado en cualquiera de dos ubicaciones específicas se asocia con una actividad reducida del 20-40% de la enzima MTHFR (dependiendo de en qué parte del gen se encuentre la mutación). Tener dos alelos mutados en la misma ubicación se asocia con una reducción del 40-70% en la actividad enzimática, nuevamente, y la gravedad depende de la ubicación de los alelos mutados. Algunas personas pueden tener dos alelos mutados, uno en cada una de las dos ubicaciones diferentes del gen, y eso también aumenta el riesgo de una serie de problemas de salud.

¿Cómo afecta este gen a la salud?

Normalmente, el gen MTHFR produce suficiente enzima relacionada para realizar bien sus funciones asociadas. Una función que es particularmente importante para la salud mental es la conversión de una vitamina B esencial, el folato, en la forma más utilizable, el l-metilfolato. El L-metilfolato permite a nuestros cuerpos convertir el aminoácido homocisteína en otro aminoácido, la metionina. Luego, el cuerpo usa metionina para producir proteínas y otros compuestos importantes, incluidos los neurotransmisores (serotonina, dopamina, norepinefrina). Estos químicos cerebrales son esenciales para varios aspectos de la salud mental, por lo tanto, cuando este proceso se ve afectado, puede aumentar la probabilidad de los problemas de salud mental mencionados anteriormente. Además, cuando la enzima no funciona a su capacidad normal, puede provocar niveles elevados de homocisteína en la sangre, lo que puede provocar problemas cardiovasculares y de salud.

Sin embargo, a pesar del aumento de los riesgos, tener una mutación MTHFR específica se ha asociado con una reducido riesgo de leucemia linfática aguda y cáncer de colon en aquellos que tienen niveles adecuados de folato.

La buena noticia es que riesgo de una variedad de problemas de salud aumenta en aquellos con mutaciones MTHFR, pero afortunadamente, el desarrollo de estos problemas no está garantizado. Si tiene antecedentes familiares personales o importantes de una o más de las enfermedades anteriores y, en particular, si no ha respondido tan bien como se esperaba al tratamiento convencional para la depresión u otros problemas de salud mental, vale la pena hablar con su proveedor médico. sobre la prueba de una mutación MTHFR. La investigación preliminar sobre MTHFR, autismo y TDAH sugiere que la ingesta prenatal adecuada de ácido fólico, tanto en el período de 3 meses antes de la concepción como durante el primer mes de embarazo en particular, puede reducir estos riesgos.

Otros factores que interfieren con el metabolismo del folato y aumentan los riesgos para la salud

Además de tener una mutación MTHFR, existen otros factores asociados con la disminución de los niveles de folato o la mala absorción, incluida la desnutrición, las enfermedades gastrointestinales y el alto consumo de alcohol. Si tiene una mutación MTHFR y / o uno de los problemas anteriores, es importante saber que tendrá una capacidad reducida para metabolizar ácido fólico, la forma sintética de folato que se encuentra en alimentos procesados ​​(por ejemplo, panes, cereales) y vitaminas.

Lo que puedes hacer

Hay algunos pasos simples y económicos que se pueden tomar para reducir los riesgos asociados con las mutaciones de MTHFR, posiblemente mejorar la respuesta a las terapias antidepresivas y sentirse mejor en general:

  1. Hable con su proveedor de atención médica sobre si la prueba MTHFR puede ser adecuada para usted. Es posible que su compañía de seguros cubra o no este gasto, pero algunos laboratorios independientes procesarán su muestra de sangre por aproximadamente $ 200. Antes de hacerse la prueba, vale la pena llamar a su aseguradora para ver en qué circunstancias estará cubierto para esta prueba de laboratorio específica.
  2. Cambie el ácido fólico por la forma más biodisponible de folato: l-metilfolato). Esto es más útil para el cuerpo y está fácilmente disponible en tiendas naturistas, muchas farmacias y en línea. El L-metilfolato a veces se denomina "folato optimizado".
  3. Evite los alimentos procesados ​​y los suplementos que contengan ácido fólico en forma de ácido fólico. No es tan fácil de usar por personas con una mutación MTHFR y puede interferir con la absorción de l-metilfolato.
  4. Esfuércese por llevar una dieta que sea saludable en general e incluya alimentos ricos en folato. Las verduras de hoja verde, el brócoli, las lentejas y muchos frijoles son excelentes fuentes de ácido fólico, fibra y otros nutrientes.
  5. Debido a que MTHFR afecta el proceso de metilación, también se recomienda tomar una forma metilada (y más utilizable) de B12, conocida como metilcobalamina, en lugar de la forma de cianocobalamina más comúnmente disponible. La absorción de B12 es esencial para una buena salud mental y también se ve comprometida por la mutación MTHFR y los otros factores enumerados anteriormente.
  6. Hable con su proveedor de atención médica sobre en qué debe consistir su régimen nutricional y vitamínico, incluidas las dosis más adecuadas para usted.
  7. Si está planeando un embarazo y da positivo para una mutación MTHFR, es posible que también deba agregar aspirina en dosis baja o un anticoagulante a su régimen para reducir el riesgo de coágulos sanguíneos asociados con un aborto espontáneo temprano. Nuevamente, consulte a su proveedor de atención médica para ver si esto es apropiado para usted.
  8. Por último, si uno o ambos padres son portadores de una mutación de MTHFR y, en particular, si su hijo tiene dificultades de atención u otros problemas de salud cognitiva o mental, hable con el pediatra de su hijo sobre si debe complementar su dieta con l-metilfolato y en qué medida. dosis.

Para obtener más información, consulte la información de los Institutos Nacionales de Salud sobre MTHFR

Gilbody, S., Lewis, S. y Lightfoot, T. (2007). Polimorfismos genéticos y trastornos psiquiátricos de la metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR): una revisión ENORME. Revista Estadounidense de Epidemiología, 165 (1), 1-13.

Jamil, K. (2014). Implicaciones clínicas de los polimorfismos del gen MTHFR en diversas enfermedades. Biología y Medicina, 6 (1), 1000e107.

Krull, K., Brouwers, P., Jain, N., Zhang, L., Bomgaars, L., Dreyer, Z., & amp. Okcu, M. (2008). Los polimorfismos genéticos de la vía del folato están relacionados con los trastornos de la atención en los supervivientes de leucemia infantil. Revista de pediatría, 152 (1), 101-105.

Menon, S., Lea, R., Roy, B., Hanna, M., Wee, S., Haupt, L. y amp. Griffiths, L. (2012). Los genotipos de los genes MTHFR C677T y MTRR A66G actúan de forma independiente para reducir la discapacidad por migraña en respuesta a la suplementación con vitaminas. Farmacogenética y genómica, 22 (10), 741-749.

Nagele, P., Zeugswetter, B., Wiener, C., Burger, H., Hüpfl, M., Mittlböck, M. y Födinger, M. (2008). Influencia de los polimorfismos del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa en las concentraciones de homocisteína después de la anestesia con óxido nitroso. Anestesiología, 109 (1), 36-43.

Pu, D., Shen, Y. y Wu, J. (2013). Asociación entre polimorfismos del gen MTHFR y el riesgo de trastornos del espectro autista: un metaanálisis. Investigación sobre el autismo: Revista oficial de la Sociedad Internacional para la Investigación del Autismo, 6 (5), 384-392.

Rogers, E. (2008). ¿El estado mejorado de folato durante el embarazo ha alterado la selección natural y posiblemente la prevalencia del autismo? Una mirada más cercana a un posible vínculo. Hipótesis médicas, 71 (3), 406-410.


A menudo escuchamos sobre microbios intestinales buenos o amigables y microbios malos para nuestra salud física y mental.

Hay otro rasgo de la personalidad que está fuertemente relacionado con la salud: el neuroticismo. Las personas que obtienen una puntuación alta en este rasgo son propensas a la ira, la hostilidad, el mal humor y la preocupación. También corren más riesgo de tener una mala salud física. Los nuevos hallazgos muestran cómo esto podría reflejarse a un nivel sorprendentemente profundo dentro de sus cuerpos, en las microbacterias que viven en sus intestinos. En otro estudio publicado en 2017, los investigadores analizaron el ADN de 672 muestras fecales, proporcionadas por voluntarios que también habían completado cuestionarios de personalidad. Incluso después de controlar las diferencias en la dieta, los investigadores encontraron una asociación pequeña pero significativa entre puntuaciones más altas en neuroticismo y niveles de Gammaproteobacteria, que incluyen muchos patógenos.

A menudo escuchamos sobre microbios intestinales "buenos" o "amigables" y microbios "malos" para nuestra salud física y mental. Las gammaproteobacterias incluyen bacterias potencialmente dañinas que tienden a encajar en la última categoría. Los niveles elevados también pueden ser un signo de inflamación crónica (la inflamación aguda ayuda al cuerpo a lidiar con las lesiones y las infecciones, pero la inflamación crónica es dañina). Los buenos microbios, por el contrario, pueden contribuir a la salud y son importantes para el desarrollo del cerebro. En esta investigación, la conciencia también se relacionó con el microbioma: los participantes menos conscientes tendían a tener niveles más bajos de la bacteria "amigable" Lachnospiraceae, que puede ayudar a prevenir la inflamación crónica y garantizar el mantenimiento de un peso saludable.

La hormona cortisol, que se libera cuando nos estresamos, se puede medir en nuestro cabello (Crédito: Getty Images)

Por lo tanto, que la personalidad y el microbioma estén vinculados podría ayudar a explicar por qué las personas con una personalidad más neurótica y menos consciente son más vulnerables a las enfermedades que otras.


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Influencias genéticas en las relaciones con los compañeros

Los grupos de pares son únicos en el sentido de que, a diferencia de las familias, los pares pueden seleccionarse entre sí basándose en la atracción mutua. La investigación ha demostrado que los adolescentes, basándose en sus propias características genéticamente influenciadas, inicialmente buscan amigos con quienes comparten similitudes. Además, debido a la socialización, los compañeros se vuelven más parecidos en el transcurso de una amistad continua.

Hasta la fecha, solo hay unos pocos estudios que examinan las influencias genéticas y ambientales en las relaciones entre pares, y la mayoría se ha centrado en las similitudes dentro del grupo de pares más que en la calidad de las relaciones entre pares. Los estudios que examinan las características del grupo de pares de adolescentes (similitudes dentro del grupo de pares) han encontrado evidencia de influencias genéticas sustanciales en las percepciones de los padres sobre sus adolescentes y grupos de pares. Para las percepciones propias de los adolescentes de sus grupos de pares, las influencias genéticas eran menos importantes y los factores ambientales no compartidos eran más importantes. Para la calidad de la relación con los compañeros, hay varias dimensiones de la amistad moderadamente vinculadas a influencias genéticas, incluida la positividad (validación, cariño, calidez y apoyo) y, para las niñas en particular, problemas de comportamiento y emocionales. Ciertos aspectos negativos, como el conflicto, la traición y la crítica, están asociados al entorno compartido. Los estudios de afiliaciones grupales han sugerido influencias genéticas sobre las aspiraciones académicas, la delincuencia y la popularidad, aunque los métodos utilizados para sacar estas conclusiones fueron algo problemáticos. Las investigaciones futuras que utilicen métodos refinados ayudarán a aclarar las influencias sobre compañeros y amigos.


Resultados

Los genes vecinos están correlacionados en el cambio de expresión en todos los tejidos de ambos sexos

Para evaluar cuáles podrían ser los posibles mecanismos, consideramos varios métodos para preguntar si la expresión cambia de un gen focal (Z) está correlacionado con el de sus vecinos. En la primera instancia, consideramos para cada gen (independientemente de la hebra en la que residan) el vecino más cercano aguas abajo del gen focal (aguas abajo aquí es por referencia a la cadena cromosómica publicada, no a la orientación del gen), permitiendo solo esas instancias donde la distancia entre genes es inferior a 100 kb, siendo este el tamaño estimado del efecto dominó (Ebisuya et al. 2008), donde la regulación positiva de un gen provoca una regulación positiva retardada en el tiempo de los vecinos (la onda expansiva). En el segundo caso, consideramos la correlación entre un gen focal y su par de vecinos más cercano, uno corriente arriba y otro corriente abajo, asumiendo que ambos estaban dentro de los 100 kb (esto es comparable al primer método pero podría ser menos ruidoso). En este caso tomamos la media Z de los vecinos. En el tercero, consideramos para cada gen focal la media Z de todos los vecinos dentro de los 100 kb. Si bien el primer método podría detectar interacciones inmediatas y locales entre cualquier par de genes dado (por ejemplo, mediado por promotores bidireccionales), el último probablemente recupera efectos de cromatina de escala más amplia. Bajo la premisa de que debemos estar perdiendo el sitio de expresión, excluimos los genes con Z (antes de la modificación, ver Materiales y métodos) de cero debido a la falta de expresión en un tejido determinado. En el primer y segundo caso, consideramos solo genes que no se superponen. Para el tercer caso, si el gen focal se superpone a cualquiera de sus vecinos adyacentes, se elimina del análisis, pero si hay genes superpuestos no focales en el vecindario, se incluyen.

Sorprendentemente, encontramos que para todos los tejidos en ambos sexos, todos los análisis informan una correlación positiva altamente significativa entre Z de genes focales y Z de vecinos (fig. 1, tablas 1-3). La correlación permanece altamente significativa y en una dirección positiva si se considera el cambio de pliegue desde el ancestro en lugar de Z puntuación (tabla complementaria S1, Material complementario en línea). Tenga en cuenta también que nuestra corrección de Z a una mediana de cero es aquí irrelevante ya que nuestras estadísticas se basan en el orden de clasificación. Estos resultados apoyan firmemente la hipótesis de que la evolución de los genes no es autónoma, o al menos que ocurre de forma agrupada por agrupación. También notamos que nuestro Z los puntajes concuerdan bien con la métrica para definir la expresión significativamente modificada empleada por Brawand et al (2011) (figura suplementaria S1 y datos suplementarios, material suplementario en línea).

Relación entre Z de un gen focal y Z del vecino corriente abajo más cercano para seis tejidos masculinos. En este caso, consideramos que todos los genes son vecinos aguas abajo más cercanos si la distancia entre los codones de inicio es & lt100 kb. Esto contrasta ligeramente con los datos de la tabla 1, donde la distancia se define como la distancia mínima entre los cuerpos de los genes. Las tendencias son robustas a definiciones alternativas. Los datos se dividen en contenedores de igual tamaño (de 500 genes) definidos después del orden de clasificación con respecto a Z puntuación del gen focal. El valor en el X el eje representa la media Z de los genes en ese contenedor. El valor de la Y El eje indica la media (± SEM) de los genes flanqueantes relevantes. Las estadísticas presentadas son de la correlación de Spearman sobre datos brutos.

Relación entre Z de un gen focal y Z del vecino corriente abajo más cercano para seis tejidos masculinos. En este caso, consideramos que todos los genes son vecinos aguas abajo más cercanos si la distancia entre los codones de inicio es & lt100 kb. Esto contrasta ligeramente con los datos de la tabla 1, donde la distancia se define como la distancia mínima entre los cuerpos de los genes. Las tendencias son robustas a definiciones alternativas. Los datos se dividen en contenedores de igual tamaño (de 500 genes) definidos después del orden de clasificación con respecto a Z puntuación del gen focal. El valor en el X el eje representa la media Z de los genes en ese contenedor. El valor de la Y El eje indica la media (± SEM) de los genes flanqueantes relevantes. Las estadísticas presentadas son de la correlación de Spearman sobre datos brutos.

Correlación de Spearman entre los genes focales Z Puntuación y Z Puntuación de su vecino corriente abajo más cercano que no se superpone.

Tejido . Masculino PAG Valor . Masculinoρ . Mujer PAG-Valor . Mujerρ .
Cerebro8.71E − 07 0.05504 2.81E − 08 0.06247
Cerebelo1,71E − 19 0.10246 9.25E − 21 0.10539
Riñón3.97E − 126 0.26420 3.37E − 07 0.05751
Corazón4.13E − 66 0.19308 7.14E − 20 0.10423
Hígado5.91E − 12 0.07786 N / A N / A
Testículo6,92E − 83 0.21132 N / A N / A
Tejido . Masculino PAG Valor . Masculinoρ . Mujer PAG-Valor . Mujerρ .
Cerebro8.71E − 07 0.05504 2.81E − 08 0.06247
Cerebelo1,71E − 19 0.10246 9.25E − 21 0.10539
Riñón3.97E − 126 0.26420 3.37E − 07 0.05751
Corazón4.13E − 66 0.19308 7.14E − 20 0.10423
Hígado5.91E − 12 0.07786 N / A N / A
Testículo6,92E − 83 0.21132 N / A N / A

Nota: todas las estadísticas son significativas después de las pruebas de Bonferroni.

Correlación de Spearman entre los genes focales Z Puntuación y Z Puntuación de su vecino corriente abajo más cercano que no se superpone.

Tejido . Masculino PAG Valor . Masculinoρ . Mujer PAG-Valor . Mujerρ .
Cerebro8.71E − 07 0.05504 2.81E − 08 0.06247
Cerebelo1,71E − 19 0.10246 9.25E − 21 0.10539
Riñón3.97E − 126 0.26420 3.37E − 07 0.05751
Corazón4.13E − 66 0.19308 7.14E − 20 0.10423
Hígado5.91E − 12 0.07786 N / A N / A
Testículo6,92E − 83 0.21132 N / A N / A
Tejido . Masculino PAG Valor . Masculinoρ . Mujer PAG-Valor . Mujerρ .
Cerebro8.71E − 07 0.05504 2.81E − 08 0.06247
Cerebelo1,71E − 19 0.10246 9.25E − 21 0.10539
Riñón3.97E − 126 0.26420 3.37E − 07 0.05751
Corazón4.13E − 66 0.19308 7.14E − 20 0.10423
Hígado5.91E − 12 0.07786 N / A N / A
Testículo6,92E − 83 0.21132 N / A N / A

Nota: todas las estadísticas son significativas después de las pruebas de Bonferroni.

Correlación de Spearman entre los genes focales Z Puntuación y media de sus vecinos más cercanos que no se superponen en ambos lados.

Tejido . Masculino PAG-Valor . Masculinoρ . Mujer PAG-Valor . Mujerρ .
Cerebro2.95E − 10 0.08015 8.70E − 12 0.08727
Cerebelo1,96E − 31 0.15009 1,51E − 33 0.15433
Riñón1,44E − 155 0.33054 6.07E − 10 0.07925
Corazón2.03E − 86 0.24993 2.16E − 28 0.14318
Hígado8.86E − 17 0.10676 N / A N / A
Testículo4.43E − 118 0.28520 N / A N / A
Tejido . Masculino PAG-Valor . Masculinoρ . Mujer PAG-Valor . Mujerρ .
Cerebro2.95E − 10 0.08015 8.70E − 12 0.08727
Cerebelo1,96E − 31 0.15009 1,51E − 33 0.15433
Riñón1,44E − 155 0.33054 6.07E − 10 0.07925
Corazón2.03E − 86 0.24993 2.16E − 28 0.14318
Hígado8.86E − 17 0.10676 N / A N / A
Testículo4.43E − 118 0.28520 N / A N / A

Nota: todas las estadísticas son significativas después de las pruebas de Bonferroni.

Correlación de Spearman entre los genes focales Z Puntuación y media de sus vecinos más cercanos que no se superponen en ambos lados.

Tejido . Masculino PAG-Valor . Masculinoρ . Mujer PAG-Valor . Mujerρ .
Cerebro2.95E − 10 0.08015 8.70E − 12 0.08727
Cerebelo1,96E − 31 0.15009 1,51E − 33 0.15433
Riñón1,44E − 155 0.33054 6.07E − 10 0.07925
Corazón2.03E − 86 0.24993 2.16E − 28 0.14318
Hígado8.86E − 17 0.10676 N / A N / A
Testículo4.43E − 118 0.28520 N / A N / A
Tejido . Masculino PAG-Valor . Masculinoρ . Mujer PAG-Valor . Mujerρ .
Cerebro2.95E − 10 0.08015 8.70E − 12 0.08727
Cerebelo1,96E − 31 0.15009 1,51E − 33 0.15433
Riñón1,44E − 155 0.33054 6.07E − 10 0.07925
Corazón2.03E − 86 0.24993 2.16E − 28 0.14318
Hígado8.86E − 17 0.10676 N / A N / A
Testículo4.43E − 118 0.28520 N / A N / A

Nota: todas las estadísticas son significativas después de las pruebas de Bonferroni.

Correlación clasificada de Spearman de Z Puntuación del gen focal con media Z Puntuación de todos sus genes vecinos que no se superponen (dentro de ± 100 kb).

Tejido . Masculino PAG-valor . Masculinoρ . Mujer PAG-valor . Mujerρ .
Cerebro7.75E − 08 0.04780 6,93E − 17 0.07465
Cerebelo8.67E − 61 0.14784 1,17E − 41 0.12111
Riñón1,32E − 274 0.30926 2,81E − 15 0.07078
Corazón8.82E − 160 0.23968 2.07E − 44 0.12681
Hígado8.51E − 26 0.09458 N / A N / A
Testículo6.27E − 187 0.25247 N / A N / A
Tejido . Masculino PAG-valor . Masculinoρ . Mujer PAG-valor . Mujerρ .
Cerebro7.75E − 08 0.04780 6,93E − 17 0.07465
Cerebelo8.67E − 61 0.14784 1,17E − 41 0.12111
Riñón1,32E − 274 0.30926 2,81E − 15 0.07078
Corazón8.82E − 160 0.23968 2.07E − 44 0.12681
Hígado8.51E − 26 0.09458 N / A N / A
Testículo6.27E − 187 0.25247 N / A N / A

Nota: todas las estadísticas son significativas después de las pruebas de Bonferroni.

Correlación clasificada de Spearman de Z Puntuación del gen focal con media Z Puntuación de todos sus genes vecinos que no se superponen (dentro de ± 100 kb).

Tejido . Masculino PAG-valor . Masculinoρ . Mujer PAG-valor . Mujerρ .
Cerebro7.75E − 08 0.04780 6,93E − 17 0.07465
Cerebelo8.67E − 61 0.14784 1,17E − 41 0.12111
Riñón1,32E − 274 0.30926 2,81E − 15 0.07078
Corazón8.82E − 160 0.23968 2.07E − 44 0.12681
Hígado8.51E − 26 0.09458 N / A N / A
Testículo6.27E − 187 0.25247 N / A N / A
Tejido . Masculino PAG-valor . Masculinoρ . Mujer PAG-valor . Mujerρ .
Cerebro7.75E − 08 0.04780 6,93E − 17 0.07465
Cerebelo8.67E − 61 0.14784 1,17E − 41 0.12111
Riñón1,32E − 274 0.30926 2,81E − 15 0.07078
Corazón8.82E − 160 0.23968 2.07E − 44 0.12681
Hígado8.51E − 26 0.09458 N / A N / A
Testículo6.27E − 187 0.25247 N / A N / A

Nota: todas las estadísticas son significativas después de las pruebas de Bonferroni.

Si bien los resultados anteriores proporcionan evidencia de agrupamiento, no identifica grupos ni sugiere su dimensión. Como medio alternativo para probar la agrupación en clústeres e identificar clústeres inusualmente grandes, consideramos el número de conmutadores en Z puntuar cuando uno corre a lo largo de un cromosoma. Representamos todos los genes con una puntuación Z positiva, negativa o cero. Aquellos con un cero que consideramos son demasiado indecisos para que se les permita realizar esta prueba, por lo que quedan excluidos. Luego consideramos, recorriendo cada cromosoma, el número y longitudes de tramos con uniforme Z firmar. Es decir, preguntamos sobre el tamaño de las rachas de positivos y negativos. Z puntuaciones (Z+ y Z- luego consideramos como estados + y -). Para abordar si hay menos ejecuciones pero más grandes de lo esperado (agrupamiento), preguntamos sobre el número de aristas de las ejecuciones. Una serie +++ - +++, por ejemplo, tiene dos bordes, un interruptor + a - y un interruptor - a +. Luego comparamos el número genómico observado de cambios con el número esperado bajo un nulo de ordenamiento aleatorio. El nulo se deriva de la aleatorización de los estados de carácter (es decir, loci) dentro de cada cromosoma, preservando así el número absoluto de genes + y - en cada cromosoma. Para todos los tejidos en ambos sexos, observamos que el número observado de grupos es menor de lo esperado, por lo tanto, su longitud es mayor de lo esperado (PAG & lt 0,0001 en todos los casos). Dicho de otra manera, las corridas más largas de cambio de expresión uniforme se observan más comúnmente de lo esperado por casualidad y las corridas más cortas son menos comunes (fig. 2). Los grupos más grandes, incluso según esta definición conservadora (un solo gen de signo opuesto rompe un grupo) se ejecutan en decenas de genes. Para ver una ilustración de algunos conglomerados muy grandes, consulte la figura complementaria S2. a y B, Material complementario en línea. Este resultado proporciona más evidencia de que nuestro resultado central, la agrupación de genes que muestran cambios similares en la expresión, es en gran medida inmune a la suposición sobre la métrica precisa del cambio, ya que se ve con Z métrica (tablas 1–3), cambio de pliegue (tabla complementaria S1, Material complementario en línea) y parametrización digital (fig. 2).

Número de conglomerados de un tamaño determinado en comparación con el esperado bajo un valor nulo aleatorio. El número observado de grupos, incluido cierto número de genes, se muestra con estrellas rojas, los diagramas de caja muestran la variación entre el número de grupos en 1000 conjuntos aleatorios.

Número de conglomerados de un tamaño determinado en comparación con el esperado bajo un valor nulo aleatorio. El número observado de grupos, incluido cierto número de genes, se muestra con estrellas rojas, los diagramas de caja muestran la variación entre el número de grupos en 1000 conjuntos aleatorios.

Solo hay evidencia débil de que la orientación genética es relevante para el cambio correlacionado en la expresión genética

Al considerar la correlación entre un gen focal y el vecino más cercano, ignoramos cualquier efecto de orientación entre el gen vecino y el focal. Trabajos anteriores han sugerido que los genes con orientación divergente pueden ser particulares en el grado de acoplamiento en su expresión (Wright et al. 1995 Cho et al. 1998 Cohen et al. 2000 Kruglyak y Tang 2000 Hurst et al. 2002 Trinklein et al. 2004 Williams y Bowles 2004 Woo y Li 2011 Wakano et al.2012). Esto puede deberse a que los genes en orientación divergente tendrán una distancia menor entre sus promotores (Wakano et al. 2012), en igualdad de condiciones. Los genes que comparten promotores bidireccionales son, según este modelo, los más acoplados. ¿Vemos entonces algún efecto de la correlación entre Z puntuaciones en función de la orientación?

Para cada gen focal y su único vecino corriente abajo más cercano, consideramos que los dos están en una de tres orientaciones: divergente (& lt– & gt), convergente (- & gt & lt-) y coorientado (- & gt- & gt o & lt- & lt-). Para cada una de las tres clases calculamos el Spearman ρ valor para la correlación de Z puntuaciones entre los vecinos, repitiéndose para cada tejido de cada sexo (tabla 4). Muy débilmente sugerente de una mayor coordinación de genes en orientación divergente, encontramos que en 6 de 10 incidencias los genes de orientación divergente tienen la mayor ρ valor (estos son hígado, cerebro y testículos masculinos, y riñón, corazón y cerebelo femeninos). Suponiendo que la orientación divergente debería tener la mayor ρ valor un tercio del tiempo, una división 6: 4 no es significativa (prueba binomial de dos colas PAG = 0.094 prueba binomial de una cola PAG = 0.076).

Correlación de Spearman entre Z de pares de genes más cercanos divergentes, convergentes y coorientados.

Tejido / Género. Divergente Valor p . Divergente ρ . Convergente Valor p . Convergente ρ . Coorientado Valor p . Coorientado ρ .
Cerebro / masculino 0.0004740.07738 0.105396 0.03449 0.000310.05483
Cerebelo / masculino 1,76E − 050.09616 2.27E − 070.11123 7.63E − 130.11086
Riñón / masculino 1,76E − 350.27214 9.33E − 300.23963 5.83E − 780.27992
Corazón / masculino 4.52E − 180.19287 3.26E − 160.17496 5.52E − 420.20693
Hígado / masculino 8.23E − 070.11054 0.0081860.05694 1.07E − 060.07485
Testículo / masculino 3.47E − 300.24745 1.24E-220.20458 3.24E-420.20261
Cerebro / femenino 0.0031300.06569 0.0004400.07510 0.001070.05010
Cerebelo / femenino 3.01E-100.14002 0.0002710.07796 1.24E-100.09887
Riñón / femenino 0.004371 0.06349 0.032372 0.04601 0.0002050.05684
Corazón / mujer 4.75E-090.13200 3.77E-060.10040 2.52E-110.10359
Tejido / Género. Divergente Valor p . Divergente ρ . Convergente Valor p . Convergente ρ . Coorientado Valor p . Coorientado ρ .
Cerebro / masculino 0.0004740.07738 0.105396 0.03449 0.000310.05483
Cerebelo / masculino 1,76E − 050.09616 2.27E − 070.11123 7.63E − 130.11086
Riñón / masculino 1,76E − 350.27214 9.33E − 300.23963 5.83E − 780.27992
Corazón / masculino 4.52E − 180.19287 3.26E − 160.17496 5.52E − 420.20693
Hígado / masculino 8.23E − 070.11054 0.0081860.05694 1.07E − 060.07485
Testículo / masculino 3.47E − 300.24745 1.24E-220.20458 3.24E-420.20261
Cerebro / femenino 0.0031300.06569 0.0004400.07510 0.001070.05010
Cerebelo / femenino 3.01E-100.14002 0.0002710.07796 1.24E-100.09887
Riñón / femenino 0.004371 0.06349 0.032372 0.04601 0.0002050.05684
Corazón / mujer 4.75E-090.13200 3.77E-060.10040 2.52E-110.10359

Nota: los resultados significativos después de la prueba de Bonferroni están resaltados en cursiva.

Correlación de Spearman entre Z de pares de genes más cercanos divergentes, convergentes y coorientados.

Tejido / Género. Divergente Valor p . Divergente ρ . Convergente Valor p . Convergente ρ . Coorientado Valor p . Coorientado ρ .
Cerebro / masculino 0.0004740.07738 0.105396 0.03449 0.000310.05483
Cerebelo / masculino 1,76E − 050.09616 2.27E − 070.11123 7.63E − 130.11086
Riñón / masculino 1,76E − 350.27214 9.33E − 300.23963 5.83E − 780.27992
Corazón / masculino 4.52E − 180.19287 3.26E − 160.17496 5.52E − 420.20693
Hígado / masculino 8.23E − 070.11054 0.0081860.05694 1.07E − 060.07485
Testículo / masculino 3.47E − 300.24745 1.24E-220.20458 3.24E-420.20261
Cerebro / femenino 0.0031300.06569 0.0004400.07510 0.001070.05010
Cerebelo / femenino 3.01E-100.14002 0.0002710.07796 1.24E-100.09887
Riñón / femenino 0.004371 0.06349 0.032372 0.04601 0.0002050.05684
Corazón / mujer 4.75E-090.13200 3.77E-060.10040 2.52E-110.10359
Tejido / Género. Divergente Valor p . Divergente ρ . Convergente Valor p . Convergente ρ . Coorientado Valor p . Coorientado ρ .
Cerebro / masculino 0.0004740.07738 0.105396 0.03449 0.000310.05483
Cerebelo / masculino 1,76E − 050.09616 2.27E − 070.11123 7.63E − 130.11086
Riñón / masculino 1,76E − 350.27214 9.33E − 300.23963 5.83E − 780.27992
Corazón / masculino 4.52E − 180.19287 3.26E − 160.17496 5.52E − 420.20693
Hígado / masculino 8.23E − 070.11054 0.0081860.05694 1.07E − 060.07485
Testículo / masculino 3.47E − 300.24745 1.24E-220.20458 3.24E-420.20261
Cerebro / femenino 0.0031300.06569 0.0004400.07510 0.001070.05010
Cerebelo / femenino 3.01E-100.14002 0.0002710.07796 1.24E-100.09887
Riñón / femenino 0.004371 0.06349 0.032372 0.04601 0.0002050.05684
Corazón / mujer 4.75E-090.13200 3.77E-060.10040 2.52E-110.10359

Nota: los resultados significativos después de la prueba de Bonferroni están resaltados en cursiva.

Para comprobar si los tres lanceros ρ Los valores (para cada tejido para cada sexo) diferían de ρ puntuación de un subconjunto seleccionado al azar del mismo tamaño, se realizaron asignaciones al azar de Monte Carlo. Cada simulación extrajo el número apropiado pero seleccionado al azar de genes vecinos usando los mismos datos subyacentes (es decir, mismo tejido, mismo sexo). Cada simulación se repitió 10.000 veces. los ρ Se calculó la puntuación de cada muestra aleatoria y se comparó con la observada en los simuladores para determinar PAG (Materiales y métodos). Encontramos que en dos incidencias (testículo masculino y cerebelo femenino) los genes en orientación divergente tienen una (PAG & lt 0.05) correlación en el Z puntuaciones de las esperadas por casualidad (tabla 5). Sin embargo, los efectos son marginales (0,01 & lt PAG & lt 0.05) y no es robusto a la corrección de Bonferroni.

PAG-Valores de las simulaciones de Monte Carlo que comparan la correlación de Spearman ρ Puntuación entre Z Puntuación del gen focal y Z Puntuación de su vecino aguas abajo en subconjuntos divergentes, convergentes y coorientados contra ρ de un conjunto de genes seleccionados aleatoriamente del mismo tamaño que esos subconjuntos.

Tejido . Varón divergente PAG-Valor . Hombre convergente PAG-Valor . Hombre coorientado PAG-Valor . Mujer divergente PAG-Valor . Hembra convergente PAG-Valor . Hembra coorientada PAG-Valor .
Cerebro0.12059 0.87421 0.86861 0.37086 0.20748 0.20998
Cerebelo 0.70893 0.40776 0.40526 0.03330 0.91901 0.92151
Riñón 0.41026 0.94881 0.95150 0.36286 0.70813 0.71763
Corazón 0.55744 0.86571 0.86821 0.12109 0.68713 0.67243
Hígado 0.05359 0.88301 0.88571 N / A N / A N / A
Testículo 0.03550 0.72293 0.71803 N / A N / A N / A
Tejido . Varón divergente PAG-Valor . Hombre convergente PAG-Valor . Hombre coorientado PAG-Valor . Mujer divergente PAG-Valor . Hembra convergente PAG-Valor . Hembra coorientada PAG-Valor .
Cerebro0.12059 0.87421 0.86861 0.37086 0.20748 0.20998
Cerebelo 0.70893 0.40776 0.40526 0.03330 0.91901 0.92151
Riñón 0.41026 0.94881 0.95150 0.36286 0.70813 0.71763
Corazón 0.55744 0.86571 0.86821 0.12109 0.68713 0.67243
Hígado 0.05359 0.88301 0.88571 N / A N / A N / A
Testículo 0.03550 0.72293 0.71803 N / A N / A N / A

Nota: si el número de genes en orientación divergente, por ejemplo, después de eliminar el cero Z puntajes en un tejido específico y el sexo se muestra por tsDAKOTA DEL NORTE y la correlación de Spearman ρ La puntuación entre esos genes focales y sus divergentes aguas abajo se muestra mediante tsρ. Luego ρ puntuación de 10,000 conjuntos aleatorios de pares de genes enlazados de tsND El tamaño, seleccionado del conjunto de todos los genes en este estudio independientemente de su orientación, se calcula y se compara con tsρ en tejido / género correspondiente. Si el número de conjuntos aleatorios con su ρ grande o mayor que tsρ es mostrado por METRO, Monte Carlo PAG-los valores se calculan luego como (METRO+1) / 10.001. Ninguna observación es significativa después de las pruebas de Bonferroni.

PAG-Valores de las simulaciones de Monte Carlo que comparan la correlación de Spearman ρ Puntuación entre Z Puntuación del gen focal y Z Puntuación de su vecino aguas abajo en subconjuntos divergentes, convergentes y coorientados contra ρ de un conjunto de genes seleccionados aleatoriamente del mismo tamaño que esos subconjuntos.

Tejido . Varón divergente PAG-Valor . Hombre convergente PAG-Valor . Hombre coorientado PAG-Valor . Mujer divergente PAG-Valor . Hembra convergente PAG-Valor . Hembra coorientada PAG-Valor .
Cerebro0.12059 0.87421 0.86861 0.37086 0.20748 0.20998
Cerebelo 0.70893 0.40776 0.40526 0.03330 0.91901 0.92151
Riñón 0.41026 0.94881 0.95150 0.36286 0.70813 0.71763
Corazón 0.55744 0.86571 0.86821 0.12109 0.68713 0.67243
Hígado 0.05359 0.88301 0.88571 N / A N / A N / A
Testículo 0.03550 0.72293 0.71803 N / A N / A N / A
Tejido . Varón divergente PAG-Valor . Hombre convergente PAG-Valor . Hombre coorientado PAG-Valor . Mujer divergente PAG-Valor . Hembra convergente PAG-Valor . Hembra coorientada PAG-Valor .
Cerebro0.12059 0.87421 0.86861 0.37086 0.20748 0.20998
Cerebelo 0.70893 0.40776 0.40526 0.03330 0.91901 0.92151
Riñón 0.41026 0.94881 0.95150 0.36286 0.70813 0.71763
Corazón 0.55744 0.86571 0.86821 0.12109 0.68713 0.67243
Hígado 0.05359 0.88301 0.88571 N / A N / A N / A
Testículo 0.03550 0.72293 0.71803 N / A N / A N / A

Nota: si el número de genes en orientación divergente, por ejemplo, después de eliminar el cero Z las puntuaciones en un tejido específico y el sexo se muestran mediante tsDAKOTA DEL NORTE y la correlación de Spearman ρ la puntuación entre esos genes focales y sus divergentes aguas abajo se muestra mediante tsρ. Luego ρ puntuación de 10.000 conjuntos aleatorios de pares de genes enlazados de tsND El tamaño, seleccionado del conjunto de todos los genes en este estudio, independientemente de su orientación, se calcula y se compara con tsρ en tejido / género correspondiente. Si el número de conjuntos aleatorios con su ρ grande o mayor que tsρ es mostrado por METRO, Monte Carlo PAG-los valores se calculan luego como (METRO+1) / 10.001. Ninguna observación es significativa después de las pruebas de Bonferroni.

La evidencia previa sugiere que la orientación bidireccional puede tener su influencia más profunda en la escala de menos de 1 kb (Hurst et al.2002 Li et al.2006 Franck et al.2008), aunque otro estudio encontró una correlación marginalmente menor entre genes divergentes a 1 kb distancia (Takai y Jones 2004). Desafortunadamente, hay pocos genes en la muestra a tal proximidad. No obstante, podemos repetir los análisis anteriores en este subconjunto más limitado. Observamos que en cinco incidencias (cerebro masculino, riñón masculino, hígado masculino, cerebelo femenino, riñón femenino) la orientación divergente registra la mayor ρ valor, nuevamente no una diferencia significativa (tabla 6). Se observa una significancia débil de las simulaciones de Monte Carlo en un solo caso (hígado masculino), nuevamente no robusto a la corrección de Bonferroni (tabla 7).Concluimos que vemos evidencia débil, en el mejor de los casos, de que la orientación genética tiene una influencia en el grado de cambio de expresión correlacionado.

Correlación de Spearman entre Z Puntuación del gen focal y Z Puntuación de su vecino corriente abajo más cercano entre pares de genes más cercanos divergentes, convergentes y coorientados que están más cerca de 1 kb.

Tejido / Género . Divergente PAG-valor . Divergenteρ . Convergente PAG-valor . Convergenteρ . Coorientado PAG-valor . Coorientadoρ .
Cerebro / masculino0.10085 0.08288 0.81912 0.01280 0.95651 −0.00366
Cerebelo / masculino0.01006 0.13001 0.01738 0.13288 0.02453 0.15090
Riñón / masculino7.07E − 160.39189 1.30E-080.31211 0.00327 0.19567
Corazón / masculino7.80E-060.22392 7.79E-090.31661 0.00752 0.17813
Hígado / masculino0.000440.17669 0.20270 0.07196 0.69872 0.02606
Testículo / masculino1.02E-110.33586 1.49E-100.34886 0.04807 0.13197
Cerebro / femenino0.36058 0.04629 0.86790 −0.00929 0.43382 0.05267
Cerebelo / femenino1.32E-050.21838 0.00461 0.15838 0.05900 0.12635
Riñón / femenino0.12010 0.07853 0.64196 −0.02613 0.72420 −0.0237
Corazón / mujer0.00250 0.15248 0.00302 0.16604 0.02574 0.14933
Tejido / Género . Divergente PAG-valor . Divergenteρ . Convergente PAG-valor . Convergenteρ . Coorientado PAG-valor . Coorientadoρ .
Cerebro / masculino0.10085 0.08288 0.81912 0.01280 0.95651 −0.00366
Cerebelo / masculino0.01006 0.13001 0.01738 0.13288 0.02453 0.15090
Riñón / masculino7.07E − 160.39189 1.30E-080.31211 0.00327 0.19567
Corazón / masculino7.80E-060.22392 7.79E-090.31661 0.00752 0.17813
Hígado / masculino0.000440.17669 0.20270 0.07196 0.69872 0.02606
Testículo / masculino1.02E-110.33586 1.49E-100.34886 0.04807 0.13197
Cerebro / femenino0.36058 0.04629 0.86790 −0.00929 0.43382 0.05267
Cerebelo / femenino1.32E-050.21838 0.00461 0.15838 0.05900 0.12635
Riñón / femenino0.12010 0.07853 0.64196 −0.02613 0.72420 −0.0237
Corazón / mujer0.00250 0.15248 0.00302 0.16604 0.02574 0.14933

Nota: los resultados significativos después de la prueba de Bonferroni están resaltados en cursiva.

Correlación de Spearman entre Z Puntuación del gen focal y Z Puntuación de su vecino corriente abajo más cercano entre pares de genes más cercanos divergentes, convergentes y coorientados que están más cerca de 1 kb.

Tejido / Género . Divergente PAG-valor . Divergenteρ . Convergente PAG-valor . Convergenteρ . Coorientado PAG-valor . Coorientadoρ .
Cerebro / masculino0.10085 0.08288 0.81912 0.01280 0.95651 −0.00366
Cerebelo / masculino0.01006 0.13001 0.01738 0.13288 0.02453 0.15090
Riñón / masculino7.07E − 160.39189 1.30E-080.31211 0.00327 0.19567
Corazón / masculino7.80E-060.22392 7.79E-090.31661 0.00752 0.17813
Hígado / masculino0.000440.17669 0.20270 0.07196 0.69872 0.02606
Testículo / masculino1.02E-110.33586 1.49E-100.34886 0.04807 0.13197
Cerebro / femenino0.36058 0.04629 0.86790 −0.00929 0.43382 0.05267
Cerebelo / femenino1.32E-050.21838 0.00461 0.15838 0.05900 0.12635
Riñón / femenino0.12010 0.07853 0.64196 −0.02613 0.72420 −0.0237
Corazón / mujer0.00250 0.15248 0.00302 0.16604 0.02574 0.14933
Tejido / Género . Divergente PAG-valor . Divergenteρ . Convergente PAG-valor . Convergenteρ . Coorientado PAG-valor . Coorientadoρ .
Cerebro / masculino0.10085 0.08288 0.81912 0.01280 0.95651 −0.00366
Cerebelo / masculino0.01006 0.13001 0.01738 0.13288 0.02453 0.15090
Riñón / masculino7.07E − 160.39189 1.30E-080.31211 0.00327 0.19567
Corazón / masculino7.80E-060.22392 7.79E-090.31661 0.00752 0.17813
Hígado / masculino0.000440.17669 0.20270 0.07196 0.69872 0.02606
Testículo / masculino1.02E-110.33586 1.49E-100.34886 0.04807 0.13197
Cerebro / femenino0.36058 0.04629 0.86790 −0.00929 0.43382 0.05267
Cerebelo / femenino1.32E-050.21838 0.00461 0.15838 0.05900 0.12635
Riñón / femenino0.12010 0.07853 0.64196 −0.02613 0.72420 −0.0237
Corazón / mujer0.00250 0.15248 0.00302 0.16604 0.02574 0.14933

Nota: los resultados significativos después de la prueba de Bonferroni están resaltados en cursiva.

PAG-Valores de la simulación de Monte Carlo comparando la correlación de Spearman ρ Puntuación entre el gen focal y su vecino aguas abajo en subconjuntos divergentes, convergentes y coordinados a un subconjunto seleccionado aleatoriamente del mismo tamaño para pares de genes inferiores a 1 kb.

Tejido . Varón divergente PAG-Valor . Hombre convergente PAG-Valor . Hombre coorientado PAG-Valor . Mujer divergente PAG-Valor . Hembra convergente PAG-Valor . Hembra coorientada PAG-Valor .
Cerebro0.13399 0.71823 0.72053 0.33787 0.79582 0.79852
Cerebelo0.64264 0.60364 0.59444 0.33907 0.85431 0.84622
Riñón0.17848 0.87671 0.87581 0.07129 0.84862 0.84202
Corazón0.91831 0.15938 0.15298 0.78032 0.62664 0.63754
Hígado0.02850 0.76262 0.75932 N / A N / A N / A
Testículo0.57334 0.42326 0.43336 N / A N / A N / A
Tejido . Varón divergente PAG-Valor . Hombre convergente PAG-Valor . Hombre coorientado PAG-Valor . Mujer divergente PAG-Valor . Hembra convergente PAG-Valor . Hembra coorientada PAG-Valor .
Cerebro0.13399 0.71823 0.72053 0.33787 0.79582 0.79852
Cerebelo0.64264 0.60364 0.59444 0.33907 0.85431 0.84622
Riñón0.17848 0.87671 0.87581 0.07129 0.84862 0.84202
Corazón0.91831 0.15938 0.15298 0.78032 0.62664 0.63754
Hígado0.02850 0.76262 0.75932 N / A N / A N / A
Testículo0.57334 0.42326 0.43336 N / A N / A N / A

Nota: los pasos de la simulación Monte Carlo y el número de repeticiones son los mismos que se explican en la tabla 5. Ninguna observación es significativa después de la prueba de Bonferroni.

PAG-Valores de la simulación de Monte Carlo comparando la correlación de Spearman ρ Puntuación entre el gen focal y su vecino aguas abajo en subconjuntos divergentes, convergentes y coordinados a un subconjunto seleccionado al azar del mismo tamaño para pares de genes inferiores a 1 kb.

Tejido . Varón divergente PAG-Valor . Hombre convergente PAG-Valor . Hombre coorientado PAG-Valor . Mujer divergente PAG-Valor . Hembra convergente PAG-Valor . Hembra coorientada PAG-Valor .
Cerebro0.13399 0.71823 0.72053 0.33787 0.79582 0.79852
Cerebelo0.64264 0.60364 0.59444 0.33907 0.85431 0.84622
Riñón0.17848 0.87671 0.87581 0.07129 0.84862 0.84202
Corazón0.91831 0.15938 0.15298 0.78032 0.62664 0.63754
Hígado0.02850 0.76262 0.75932 N / A N / A N / A
Testículo0.57334 0.42326 0.43336 N / A N / A N / A
Tejido . Varón divergente PAG-Valor . Hombre convergente PAG-Valor . Hombre coorientado PAG-Valor . Mujer divergente PAG-Valor . Hembra convergente PAG-Valor . Hembra coorientada PAG-Valor .
Cerebro0.13399 0.71823 0.72053 0.33787 0.79582 0.79852
Cerebelo0.64264 0.60364 0.59444 0.33907 0.85431 0.84622
Riñón0.17848 0.87671 0.87581 0.07129 0.84862 0.84202
Corazón0.91831 0.15938 0.15298 0.78032 0.62664 0.63754
Hígado0.02850 0.76262 0.75932 N / A N / A N / A
Testículo0.57334 0.42326 0.43336 N / A N / A N / A

Nota: los pasos de la simulación de Monte Carlo y el número de repeticiones son los mismos que se explican en la tabla 5. Ninguna observación es significativa después de la prueba de Bonferroni.

Los genes superpuestos son los que tienen una correlación positiva más fuerte en el cambio de expresión

Hasta ahora hemos excluido de la consideración los genes superpuestos. A priori, podríamos esperar que se comportaran de manera diferente, sobre todo porque la expresión simultánea de ambos genes podría conducir a una interferencia transcripcional (Noguchi et al. 1994 Prescott y Proudfoot 2002 Osato et al. 2007). Por lo tanto, la regulación positiva de una podría forzar la regulación negativa de la otra, aunque solo sea mediante la terminación prematura de la transcripción. Alternativamente, la regulación positiva de uno podría hacer que el entorno de cromatina del promotor del vecino sea aún más probable que sea accesible, lo que demuestra una señal aún más fuerte de evolución no autónoma.

Si bien se especificó que el conjunto de datos original (Brawand et al. 2011) excluía todas las incidencias en las que los genes se superponen dentro de su secuencia de codificación de proteínas, muchos se superponen en su transcripción completa. Examinando estos encontramos que los vecinos más cercanos todavía muestran una fuerte correlación positiva en Z puntuaciones (tablas 8 y 9). De hecho, en todos los casos, la correlación es más fuerte para los genes superpuestos que para el vecino no superpuesto más cercano. Suponiendo que cada muestra sea independiente, la probabilidad de tal concordancia es baja (prueba binomial, PAG = 0,002). Sin embargo, todas las muestras no son independientes (el cambio de expresión masculino y femenino se correlaciona, ver más adelante). Por lo tanto, para evaluar si la fuerza de esta correlación era diferente a la esperada para cualquier par de vecinos aguas abajo más cercanos, extrajimos repetidamente del conjunto más grande de vecinos no superpuestos un subconjunto aleatorio de los vecinos aguas abajo más cercanos. Los subconjuntos aleatorios tenían el mismo número de genes que los observados en el conjunto de genes superpuestos. Luego preguntamos con qué frecuencia vemos un ρ valor tan grande o mayor que el observado para el caso de superposición. Los genes superpuestos tenían una correlación consistentemente más fuerte que los conjuntos de genes no superpuestos en todos los tejidos de ambos sexos (tabla 10). Estos resultados apoyan la opinión de que la proximidad, posiblemente debido a una mayor probabilidad de un entorno de cromatina compartido, es un determinante más importante del cambio de expresión génica acoplada que la interferencia transcripcional o la orientación génica.

Correlación de Spearman entre los genes focales Z Puntuaciones y Z de su vecino superpuesto corriente abajo en la hebra opuesta.

Tejido . Masculino PAG-valor . Masculinoρ . Mujer PAG-valor . Mujerρ .
Cerebro0.00392 0.10783* 0.00368 0.10886*
Cerebelo8.37E − 14 0.27613* 8.45E − 06 0.16696*
Riñón2,75E − 26 0.38295* 0.01655 0.08992*
Corazón4,90E − 15 0.28986* 1,18E − 06 0.18234*
Hígado0.00019 0.13979* N / A N / A
Testículo& lt2.2E − 16 0.3942* N / A N / A
Tejido . Masculino PAG-valor . Masculinoρ . Mujer PAG-valor . Mujerρ .
Cerebro0.00392 0.10783* 0.00368 0.10886*
Cerebelo8.37E − 14 0.27613* 8.45E − 06 0.16696*
Riñón2,75E − 26 0.38295* 0.01655 0.08992*
Corazón4,90E − 15 0.28986* 1,18E − 06 0.18234*
Hígado0.00019 0.13979* N / A N / A
Testículo& lt2.2E − 16 0.3942* N / A N / A

Nota: las incidencias marcadas con un asterisco tienen una correlación más alta que la observada en el caso comparable que no se superpone (que se muestra en la tabla 1). Todas las observaciones son significativas después de la prueba de Bonferroni. Como los datos subyacentes son transcriptómicos específicos de la hebra, el empleo de secuencias superpuestas de hebras opuestas evita los problemas de desajuste, lo que provoca señales de artefactos de alta correlación.

Correlación de Spearman entre los genes focales Z Puntuaciones y Z de su vecino superpuesto corriente abajo en la hebra opuesta.

Tejido . Masculino PAG-valor . Masculinoρ . Mujer PAG-valor . Mujerρ .
Cerebro0.00392 0.10783* 0.00368 0.10886*
Cerebelo8.37E − 14 0.27613* 8.45E − 06 0.16696*
Riñón2,75E − 26 0.38295* 0.01655 0.08992*
Corazón4,90E − 15 0.28986* 1,18E − 06 0.18234*
Hígado0.00019 0.13979* N / A N / A
Testículo& lt2.2E − 16 0.3942* N / A N / A
Tejido . Masculino PAG-valor . Masculinoρ . Mujer PAG-valor . Mujerρ .
Cerebro0.00392 0.10783* 0.00368 0.10886*
Cerebelo8.37E − 14 0.27613* 8.45E − 06 0.16696*
Riñón2,75E − 26 0.38295* 0.01655 0.08992*
Corazón4,90E − 15 0.28986* 1,18E − 06 0.18234*
Hígado0.00019 0.13979* N / A N / A
Testículo& lt2.2E − 16 0.3942* N / A N / A

Nota: las incidencias marcadas con un asterisco tienen una correlación más alta que la observada en el caso comparable que no se superpone (que se muestra en la tabla 1). Todas las observaciones son significativas después de la prueba de Bonferroni. Como los datos subyacentes son transcriptómicos específicos de la hebra, el empleo de secuencias superpuestas de hebras opuestas evita los problemas de desajuste, lo que provoca señales de artefactos de alta correlación.

Correlación de Spearman entre los genes focales Z Puntuaciones y media de sus vecinos más cercanos y descendentes, al menos uno de los cuales se superpone al gen focal.

Tejido . Masculino PAG-Valor . Masculinoρ . Mujer PAG-valor . Mujerρ .
Cerebro0.00013 0.11001* 0.0002 0.10724*
Cerebelo1,18E − 24 0.29169* 1.52E − 11 0.19365*
Riñón& lt2.2E − 16 0.41596* 0.00126 0.09303*
Corazón2.93E − 29 0.31778* 4.58E − 13 0.20841*
Hígado7.60E − 07 0.14236* N / A N / A
Testículo& lt2.2E − 16 0.4018* N / A N / A
Tejido . Masculino PAG-Valor . Masculinoρ . Mujer PAG-valor . Mujerρ .
Cerebro0.00013 0.11001* 0.0002 0.10724*
Cerebelo1,18E − 24 0.29169* 1.52E − 11 0.19365*
Riñón& lt2.2E − 16 0.41596* 0.00126 0.09303*
Corazón2.93E − 29 0.31778* 4.58E − 13 0.20841*
Hígado7.60E − 07 0.14236* N / A N / A
Testículo& lt2.2E − 16 0.4018* N / A N / A

Nota: las incidencias marcadas con un asterisco tienen una correlación más alta que la observada en el caso comparable que no se superpone (que se muestra en la tabla 2). Todas las observaciones son significativas después de las pruebas de Bonferroni.

Correlación de Spearman entre los genes focales Z Puntuaciones y media de sus vecinos más cercanos y descendentes, al menos uno de los cuales se superpone al gen focal.

Tejido . Masculino PAG-Valor . Masculinoρ . Mujer PAG-valor . Mujerρ .
Cerebro0.00013 0.11001* 0.0002 0.10724*
Cerebelo1,18E − 24 0.29169* 1.52E − 11 0.19365*
Riñón& lt2.2E − 16 0.41596* 0.00126 0.09303*
Corazón2.93E − 29 0.31778* 4.58E − 13 0.20841*
Hígado7.60E − 07 0.14236* N / A N / A
Testículo& lt2.2E − 16 0.4018* N / A N / A
Tejido . Masculino PAG-Valor . Masculinoρ . Mujer PAG-valor . Mujerρ .
Cerebro0.00013 0.11001* 0.0002 0.10724*
Cerebelo1,18E − 24 0.29169* 1.52E − 11 0.19365*
Riñón& lt2.2E − 16 0.41596* 0.00126 0.09303*
Corazón2.93E − 29 0.31778* 4.58E − 13 0.20841*
Hígado7.60E − 07 0.14236* N / A N / A
Testículo& lt2.2E − 16 0.4018* N / A N / A

Nota: las incidencias marcadas con un asterisco tienen una correlación más alta que la observada en el caso comparable que no se superpone (que se muestra en la tabla 2). Todas las observaciones son significativas después de la prueba de Bonferroni.

Simulación de Monte Carlo de genes superpuestos " Z.

Tejido . Masculino PAG-Valor . Mujer PAG-Valor .
Cerebro0.005999 0.0095
Cerebelo0.000099 0.003
Riñón0.000099 0.0132
Corazón0.000499 0.0004
Hígado0.007399 N / A
Testículo0.000099 N / A
Tejido . Masculino PAG-Valor . Mujer PAG-Valor .
Cerebro0.005999 0.0095
Cerebelo0.000099 0.003
Riñón0.000099 0.0132
Corazón0.000499 0.0004
Hígado0.007399 N / A
Testículo0.000099 N / A

N ota. - Comparando la correlación de Spearman ρ puntuación de genes superpuestos frente a un conjunto de pares de genes seleccionados al azar del mismo tamaño en 1.000 repeticiones. El número de incidentes cuando ρ del conjunto seleccionado al azar es igual o mayor que ρ en conjunto superpuesto se contó para calcular empíricos PAG-valores. Todas las observaciones son significativas después de la prueba de Bonferroni.

Simulación de Monte Carlo de genes superpuestos " Z.

Tejido . Masculino PAG-Valor . Mujer PAG-Valor .
Cerebro0.005999 0.0095
Cerebelo0.000099 0.003
Riñón0.000099 0.0132
Corazón0.000499 0.0004
Hígado0.007399 N / A
Testículo0.000099 N / A
Tejido . Masculino PAG-Valor . Mujer PAG-Valor .
Cerebro0.005999 0.0095
Cerebelo0.000099 0.003
Riñón0.000099 0.0132
Corazón0.000499 0.0004
Hígado0.007399 N / A
Testículo0.000099 N / A

N ota. - Comparando la correlación de Spearman ρ puntuación de genes superpuestos frente a un conjunto de pares de genes seleccionados al azar del mismo tamaño en 1.000 repeticiones. El número de incidentes cuando ρ del conjunto seleccionado al azar es igual o mayor que ρ en conjunto superpuesto se contó para calcular empíricos PAG-valores. Todas las observaciones son significativas después de las pruebas de Bonferroni.

Un efecto dominó no puede explicar las dimensiones de los grupos de cambios de expresión

Aunque la correlación más extrema anterior en los cambios a distancias muy pequeñas es potencialmente consistente con el efecto dominó, este mismo efecto sugiere que los grupos de expresión deberían tener una magnitud de ∼100 kb (Ebisuya et al. 2008). Para estimar el tamaño del conglomerado físico, consideramos la fuerza de la correlación entre genes en su Z puntuación en función de la distancia entre ellos. Consideramos todos los genes focales y la correlación entre Z puntuaciones para estos genes y el gen descendente más cercano a un mínimo de X pares de bases de distancia. Incrementando la distancia mínima de X, entonces podemos preguntar a qué distancia física en promedio es ρ entre los genes focales y los "vecinos" más cercanos es menor que la media ± 1,96 DE de 1.000 conjuntos nulos aleatorizados.

Para tres tejidos (corazón, riñón, testículos), los datos parecen estar relativamente libres de ruido, lo que sugiere que el intervalo de correlación local se extiende hasta decenas de megabytes (10-25 MB) (fig. 3a). Para los tres restantes, el cerebro sugiere un dominio mucho más limitado, mientras que el cerebelo y el hígado son consistentes con un intervalo de ~ 10 MB. Observando con más detalle las tendencias por debajo de 1 MB de los genes focales (fig.3B), observamos que todos los tejidos informan la correlación local de Z ser más profundo por debajo de 100 kb, con tejido cerebral de hecho, lo que sugiere que este es el límite superior. La discrepancia entre el cerebro y los otros tejidos podría, sugerimos, deberse a la heterogeneidad en los procedimientos de muestreo y a la heterogeneidad intrínseca del tejido cerebral. Un efecto dominó (Ebisuya et al. 2008) que se extiende sobre ∼100 kb podría explicar la intensidad de la señal en un rango tan corto (fig.3B) (observe las tendencias no lineales observadas en 3B y la medida en que los datos más a la izquierda apuntan en 3a aparece como un valor atípico). El efecto dominó parece, sin embargo, ser incompatible con los efectos de rango mucho más largo, ya que estos se extienden en muchos casos mucho más allá del límite de 100 kb del efecto dominó.

Correlacion entre Z de cada gen focal y Z del vecino aguas abajo más cercano a una distancia física mínima dada. (a) Trazamos los datos considerando incrementos de distancia mínima de 1 MB a la vez hasta un máximo de 30 MB. (B) Consideramos incrementos de 10 kb hasta un máximo de 1 MB. Para cada gen focal, extraemos el vecino más cercano corriente abajo que sea al menos la distancia X lejos, X siendo las unidades en el X eje. De una lista de focales y vecinas Z puntajes, consideramos entonces la correlación entre estos. Las correlaciones significativas al nivel 0.05 se muestran en rojo, de lo contrario en azul. Las líneas horizontales azules indican límites de 1,96 DE determinados por aleatorización (que en principio deberían corresponder con la PAG de Spearman's ρ), con la línea negra que indica la media de la expectativa nula de la aleatorización (que debería ser alrededor de cero).

Correlacion entre Z de cada gen focal y Z del vecino aguas abajo más cercano a más de una distancia física mínima dada. (a) Trazamos los datos considerando incrementos de distancia mínima de 1 MB a la vez hasta un máximo de 30 MB. (B) Consideramos incrementos de 10 kb hasta un máximo de 1 MB. Para cada gen focal, extraemos el vecino más cercano corriente abajo que sea al menos la distancia X lejos, X siendo las unidades en el X eje. De una lista de focales y vecinas Z puntajes, consideramos entonces la correlación entre estos. Las correlaciones significativas al nivel 0.05 se muestran en rojo, de lo contrario en azul. Las líneas horizontales azules indican límites de 1,96 DE determinados por aleatorización (que en principio deberían corresponder con la PAG de Spearman's ρ), con la línea negra que indica la media de la expectativa nula de la aleatorización (que debería ser alrededor de cero).

Cambios en el acuerdo de expresión génica con dominios laminares y 5-hidroximetilcitosina

¿Los genes que cambian de expresión están de acuerdo con las firmas de cromatina? Se ha demostrado que la compartimentación nuclear y los dominios de cromatina asociados a láminas (LAD) en particular están involucrados en la regulación de genes en Metazoan (Reddy et al. 2008 Van Bortle y Corces 2013). Además, un análisis reciente de la desregulación genética en el síndrome de Downs sugirió que los LAD representan un nivel de organización de expresión en el genoma humano (Letourneau et al. 2014). También se ha demostrado que los LAD se asocian con una baja expresión génica (Guelen et al. 2008). Por lo tanto, los LAD proporcionarían una buena medida para investigar la participación de la regulación del nivel de cromatina en la evolución de la expresión génica. Utilizando un mapa de alta resolución de LAD en fibroblasto (Guelen et al. 2008), encontramos que en los seis tejidos los genes que residen en dominios de láminas putativos tienden a tener menores Z puntuaciones que las que no se encuentran en los dominios de la lámina (fig. 4 [antes de la corrección multitest, Mann-Whitney U prueba PAG & lt 10 −9 excepto cerebro PAG = 4 × 10 - 4]). Por tanto, los aumentos en el nivel de expresión tienden a estar fuera de los dominios laminares.

Z decenas de genes dentro y fuera de los dominios laminares en seis tejidos. Todas las comparaciones por pares son muy significativas (antes de la corrección de pruebas múltiples, Mann-Whitney U prueba PAG & lt 10 −9 excepto cerebro PAG = 4 × 10 −4 ). Z La puntuación de los genes en los dominios de Lamina se muestra con diagramas de caja en rojo y el resto en verde. Genes con muy alta o muy baja Z se excluyen del gráfico como valores atípicos para mejorar la presentación, pero se han incluido en Mann-Whitney U prueba.

Z decenas de genes dentro y fuera de los dominios laminares en seis tejidos. Todas las comparaciones por pares son muy significativas (antes de la corrección de pruebas múltiples, Mann-Whitney U prueba PAG & lt 10 −9 excepto cerebro PAG = 4 × 10 −4 ). Z La puntuación de los genes en los dominios de Lamina se muestra con diagramas de caja en rojo y el resto en verde. Genes con muy alta o muy baja Z se excluyen del gráfico como valores atípicos para mejorar la presentación, pero se han incluido en Mann-Whitney U prueba.

La 5-hidroximetilcitosina (hmC) y la 5 metilcitosina (mC) también participan en la regulación del nivel de cromatina de la expresión génica mediante el reclutamiento de modificadores de cromatina (Mellen et al. 2012 Spruijt et al. 2013). La evidencia reciente también indica que la actividad genética está asociada con hmC en la cadena codificante (Wen et al. 2014). Por el contrario, los genes inactivos o las cadenas no codificantes tienden a enriquecerse en mC (Dahl et al. 2011). ¿Vemos entonces alguna correspondencia entre hmC, mC (en muestras de corteza) y Z? Empleando datos de resolución de pares de bases (Wen et al.2014), de hecho observamos que Z (para el cerebro) se correlaciona positivamente con hmC (correlación de Spearman: ρ = 0.17, PAG & lt 10 −107) y se correlacionó negativamente con mC (correlación de Spearman: ρ= −0.07, PAG & lt 10-18).

A priori podríamos esperar que los genes asociados con positivos Z las puntuaciones están asociadas con la activación de marcas de cromatina como H3K4me3 (Santos-Rosa et al. 2002 Sims et al. 2003 Martin y Zhang 2005 Greer y Shi 2012). Abordamos este problema utilizando datos de fibroblastos cardíacos, miocitos cardíacos (células musculares en el corazón) y astrocitos, cuyos datos de cromatina están disponibles. Los astrocitos son las células más abundantes en el cerebro y el cerebelo (Tower y Young 1973 Chen y Swanson 2003 Tsai et al. 2012), por lo que proporcionarían una aproximación defendible para el perfil de metilación de histonas de todo el órgano. Como se esperaba Z los genes puntuados positivos difieren de Z puntuar negativos en H3K4me3 (tabla 11).

Número de positivos y negativos Z Puntuación de genes superpuestos al menos un pico de H3K4me3.

Tejido . Número de genes . Número de Z+ . Número de Z- . AVG (Número de Z+ con H3K4me3) . Número de esperados Z+ . AVG (Número de Z- con H3K4me3) . Número de Esperado Z- . χ 2 PAG-Valor .
Astrocitos-cerebelosos12,418 5,923 6,495 5,108 4,812.38 4,981.5 5,277.12 3.806E − 09
Fibroblastos cardiacos12,098 5,605 6,493 4,702 4,548.21 5,115 5,268.78 0.00185
Miocitos cardiacos12,098 5,605 6,493 4,920.5 4,759.71 5,353 5,513.79 0.00146
Tejido . Número de genes . Número de Z+ . Número de Z- . AVG (Número de Z+ con H3K4me3) . Número de esperados Z+ . AVG (Número de Z- con H3K4me3) . Número de Esperado Z- . χ 2 PAG-Valor .
Astrocitos-cerebelosos12,418 5,923 6,495 5,108 4,812.38 4,981.5 5,277.12 3.806E − 09
Fibroblastos cardiacos12,098 5,605 6,493 4,702 4,548.21 5,115 5,268.78 0.00185
Miocitos cardiacos12,098 5,605 6,493 4,920.5 4,759.71 5,353 5,513.79 0.00146

Número de positivos y negativos Z Puntuación de genes superpuestos al menos un pico de H3K4me3.

Tejido . Número de genes . Número de Z+ . Número de Z- . AVG (Número de Z+ con H3K4me3) . Número de esperados Z+ . AVG (Número de Z- con H3K4me3) . Número de Esperado Z- . χ 2 PAG-Valor .
Astrocitos-cerebelosos12,418 5,923 6,495 5,108 4,812.38 4,981.5 5,277.12 3.806E − 09
Fibroblastos cardiacos12,098 5,605 6,493 4,702 4,548.21 5,115 5,268.78 0.00185
Miocitos cardiacos12,098 5,605 6,493 4,920.5 4,759.71 5,353 5,513.79 0.00146
Tejido . Número de genes . Número de Z+ . Número de Z- . AVG (Número de Z+ con H3K4me3) . Número de esperados Z+ . AVG (Número de Z- con H3K4me3) . Número de Esperado Z- . χ 2 PAG-Valor .
Astrocitos-cerebelosos12,418 5,923 6,495 5,108 4,812.38 4,981.5 5,277.12 3.806E − 09
Fibroblastos cardiacos12,098 5,605 6,493 4,702 4,548.21 5,115 5,268.78 0.00185
Miocitos cardiacos12,098 5,605 6,493 4,920.5 4,759.71 5,353 5,513.79 0.00146

Dado el resultado anterior, podríamos esperar además que para genes con cambios relativamente extremos en Z la correspondencia con las marcas H3K4me3 debería ser más pronunciada. Para abordar esto, consideramos el subconjunto de genes cuyo Z la puntuación es mayor o igual a 1 o menor o igual a -1. Inesperadamente, estos genes no muestran una diferencia significativa en la metilación de su marca de histona activadora en dos casos y solo un efecto marginal (astrocitos) en uno (tabla 12).

Número de altamente positivos y negativos Z Puntuación de genes superpuestos al menos un pico de H3K4me3.

Tejido . Número de genes . Número de Z+ . Número de Z- . AVG (Número de Z+ con H3K4me3) . Número de esperados Z+ . AVG (Número de Z- con H3K4me3) . Número de esperados Z . χ 2 PAG-Valor .
astrocitos-cerebeloso6,164 3,708 2,456 3,206.5 31,32.91 2,001.5 2,075.089 0.03727
Fibroblastos cardiacos4,679 2,941 1,738 2,389 2,394.47 1,420.5 1,415.027 0.8544
Miocitos cardiacos4,679 2,941 1,738 2,520 2,516.10 1,483 1,486.902 0.8984
Tejido . Número de genes . Número de Z+ . Número de Z- . AVG (Número de Z+ con H3K4me3) . Número de esperados Z+ . AVG (Número de Z- con H3K4me3) . Número de esperados Z . χ 2 PAG-Valor .
astrocitos-cerebeloso6,164 3,708 2,456 3,206.5 31,32.91 2,001.5 2,075.089 0.03727
Fibroblastos cardiacos4,679 2,941 1,738 2,389 2,394.47 1,420.5 1,415.027 0.8544
Miocitos cardiacos4,679 2,941 1,738 2,520 2,516.10 1,483 1,486.902 0.8984

N ota. — Genes con Z una puntuación superior a 1 se considera muy positiva Z y los que tienen Z puntuación inferior a -1 se estudian como muy negativas Z.

Número de altamente positivos y negativos Z Puntuación de genes superpuestos al menos un pico de H3K4me3.

Tejido . Número de genes . Número de Z+ . Número de Z- . AVG (Número de Z+ con H3K4me3) . Número de esperados Z+ . AVG (Número de Z- con H3K4me3) . Número de esperados Z . χ 2 PAG-Valor .
astrocitos-cerebeloso6,164 3,708 2,456 3,206.5 31,32.91 2,001.5 2,075.089 0.03727
Fibroblastos cardiacos4,679 2,941 1,738 2,389 2,394.47 1,420.5 1,415.027 0.8544
Miocitos cardiacos4,679 2,941 1,738 2,520 2,516.10 1,483 1,486.902 0.8984
Tejido . Número de genes . Número de Z+ . Número de Z- . AVG (Número de Z+ con H3K4me3) . Número de esperados Z+ . AVG (Número de Z- con H3K4me3) . Número de esperados Z . χ 2 PAG-Valor .
astrocitos-cerebeloso6,164 3,708 2,456 3,206.5 31,32.91 2,001.5 2,075.089 0.03727
Fibroblastos cardiacos4,679 2,941 1,738 2,389 2,394.47 1,420.5 1,415.027 0.8544
Miocitos cardiacos4,679 2,941 1,738 2,520 2,516.10 1,483 1,486.902 0.8984

N ota. — Genes con Z una puntuación superior a 1 se considera muy positiva Z y los que tienen Z puntuación inferior a -1 se estudian como muy negativas Z.

Los puntos mencionados anteriormente muestran una asociación de H3K4me3 con una expresión elevada en el linaje humano, pero no aclaran si la ganancia relativa o el agotamiento de las marcas de histonas activadoras en humanos en comparación con otros primates están asociados con la regulación positiva o negativa de los grupos en el linaje humano. Para abordar esto, buscamos evidencia de picos de H3K4me3 con una ganancia o disminución de 1,5 veces en muestras de neuronas prefrontales humanas en comparación con chimpancés y macacos (Shulha et al. 2012), en Z+ y Z- racimos en el cerebro. Encontramos que mientras Z+ los clústeres se enriquecen significativamente en picos de H3K4me3 ganados tanto en mujeres como en hombres en comparación con Z- racimos, Z- los clústeres se enriquecen significativamente en picos de H3K4me3 agotados en comparación con Z+ grupos solo en grupos que se encuentran en el cerebro femenino y no en los hombres (tablas complementarias S4 a y B, Material complementario en línea).

Los genes con concordancia entre tejidos en el cambio de expresión son comunes y están agrupados

Anteriormente, hemos considerado el cambio de expresión de cada gen en cada tejido de forma independiente. Sin embargo, ¿se da el caso de que un gen regulado positivamente en un tejido también está regulado positivamente en otros tejidos o el efecto es específico del tejido? Para aquellos genes que muestran concordancia a través del tejido en el cambio de expresión, ¿encontramos que sus vecinos también tienden a mostrar concordancia a través del tejido? Es decir, si un gen está regulado hacia arriba o hacia abajo en todos los tejidos, ¿los vecinos también muestran cambios concertados en todos los tejidos en la misma dirección que el gen focal?

Para preguntar si los genes tienden a mostrar cambios concertados en todos los tejidos, comenzamos analizando los seis tejidos masculinos (ya que estos tienen múltiples réplicas, lo que hace que los datos sean más robustos). Para cada gen, luego convertimos el Z puntuación en una clasificación simple (Z& gt0 = +1 Z& lt0 = −1), dejando Z = 0 clase tal cual. Luego consideramos la suma de estas puntuaciones para cada gen (Z suma). En el límite, los genes pueden estar regulados a la baja en todos los tejidos en comparación con el ancestro (Z suma = −6) o regulado al alza en todos (Z suma = +6). Comparamos las frecuencias de Z suma contra un nulo derivado de aleatorizaciones en las que preservamos el número de suma de Z+, Z- y Z = 0 visto en cada tejido. Observamos un gran exceso de incidencias de cambio concertado, lo que significa un exceso de puntuaciones más extremas (χ 2 = 12,409.04, gl = 12, PAG & lt & lt 0.01 suplementario fig. S3, Material complementario en línea). De hecho, encontramos 6 veces más genes que muestran cambios concertados en todos los tejidos de lo esperado bajo un valor nulo en el que el Z la puntuación en cualquier tejido es independiente de la de cualquier otro tejido (tabla 13). Llegamos a la conclusión de que existe una fuerte tendencia a que el cambio en la expresión de un gen determinado se produzca en la misma dirección en varios tejidos.

El número observado de genes concertados es mayor de lo esperado.

. Proporción en: . Proporción esperada . Número esperado . Número observado . χ 2 . PAG-Valor .
Cerebro . Cerebelo . Corazón . Riñón . Hígado . Testículo .
Z+0.4916 0.49996 0.4999 0.4999 0.4999 0.4999 0.015356 200.0482 1216 5159 & lt & lt0.001
Z-0.4804 0.49996 0.4999 0.4999 0.4999 0.4999 0.015006 195.4874 1165 4808 & lt & lt0.001
. Proporción en: . Proporción esperada . Número esperado . Número observado . χ 2 . PAG-Valor .
Cerebro . Cerebelo . Corazón . Riñón . Hígado . Testículo .
Z+0.4916 0.49996 0.4999 0.4999 0.4999 0.4999 0.015356 200.0482 1216 5159 & lt & lt0.001
Z-0.4804 0.49996 0.4999 0.4999 0.4999 0.4999 0.015006 195.4874 1165 4808 & lt & lt0.001

N ota. — Los genes concertados son Z+ o Z- en los seis tejidos. Entonces, el número esperado es la expectativa media del número de genes concertados frente a un nulo de evolución independiente en todos los tejidos. El número total de genes incluidos en este análisis es 13.027.

El número observado de genes concertados es mayor de lo esperado.

. Proporción en: . Proporción esperada . Número esperado . Número observado . χ 2 . PAG-Valor .
Cerebro . Cerebelo . Corazón . Riñón . Hígado . Testículo .
Z+0.4916 0.49996 0.4999 0.4999 0.4999 0.4999 0.015356 200.0482 1216 5159 & lt & lt0.001
Z-0.4804 0.49996 0.4999 0.4999 0.4999 0.4999 0.015006 195.4874 1165 4808 & lt & lt0.001
. Proporción en: . Proporción esperada . Número esperado . Número observado . χ 2 . PAG-Valor .
Cerebro . Cerebelo . Corazón . Riñón . Hígado . Testículo .
Z+0.4916 0.49996 0.4999 0.4999 0.4999 0.4999 0.015356 200.0482 1216 5159 & lt & lt0.001
Z-0.4804 0.49996 0.4999 0.4999 0.4999 0.4999 0.015006 195.4874 1165 4808 & lt & lt0.001

N ota. — Los genes concertados son Z+ o Z- en los seis tejidos. Entonces, el número esperado es la expectativa media del número de genes concertados frente a un nulo de evolución independiente en todos los tejidos. El número total de genes incluidos en este análisis es 13.027.

Aquellos genes que muestran una evolución concertada en todos los tejidos pertenecen a una mezcla ecléctica de términos de Gene Ontology (GO) que incluyen la percepción sensorial Z genes) y la regulación del desarrollo muscular (para negativos concertados Z genes), cuya lógica no nos es transparente (tablas complementarias S5 a y B, Material complementario en línea).

También podemos preguntarnos por el perfil de expresión de genes que muestran una media alta Z puntuaciones. Consideramos cuatro métricas de expresión diferentes, que son la amplitud de la expresión, la expresión máxima, el nivel de expresión medio (en los tejidos dentro de los cuales se expresa el gen) y el sesgo de expresión (tau) (para las definiciones, consulte Materiales y métodos). Encontramos que genes con una media alta Z puntuación se expresan más ampliamente (ρ = 0,14), más expresado (ρ = 0.39), tienen una expresión máxima más alta (ρ = 0.38), y tienen un bajo grado de sesgo (es decir, expresado de manera más uniforme en los tejidos) (ρ = −0,13) (en todos los casos PAG & lt 10-14). En muchos aspectos, se espera que estos resultados sean tan altos Z es más probable que los genes sean genes altamente expresados ​​a medida que Z es en parte la diferencia entre el estado actual y el ancestral y es probable que aquellos con el estado actual más alto sean Z& gt0. De acuerdo con el Z+ clusters concertados que son clusters de limpieza / altamente expresados, en la mayoría de los tejidos Z+ los grupos son más cortos y, por lo tanto, más densos (aunque se observa lo contrario en los grupos en el cerebro), figura suplementaria S4 y datos suplementarios a y Datos complementarios, Material complementario en línea.

Para preguntarnos si los genes con evolución de expresión concertada a través de los tejidos (todos + o todos-) están agrupados en sí mismos, nos preguntamos si sus vecinos están concertados de forma similar. Con este fin, identificamos todos los genes que muestran un cambio concertado en todos los tejidos, ya sea con positivo Z o negativo Z (absoluto Z suma = 6). Luego preguntamos con qué frecuencia encontramos grupos de tales genes (del mismo signo). Es decir, con qué frecuencia encontramos dos genes concertados del mismo signo juntos, con qué frecuencia encontramos trillizos, etc. Comparamos estos números con los observados en simulaciones en las que se aleatoriza la posición de los genes concertados. Encontramos una fuerte evidencia de que los grupos de genes concertados ocurren más de lo esperado por casualidad (tabla 14). Esto sugiere un fuerte principio de agrupamiento de genes que cambian uniformemente la expresión en la misma dirección en múltiples tejidos. La figura complementaria S5, Material complementario en línea, proporciona algunos ejemplos.

Simulaciones de Monte Carlo PAG-El valor y el número de grupos de genes concertados de la misma dirección de evolución de la expresión se muestran por tamaño del grupo.

Z Signo de puntuación del clúster. Aleatorización PAG-Valores por número de genes en grupos / número de grupos de este tamaño.
2 . 3 . 4 . 5 . 6 .
Positivo9.999E − 05/137 9.999E − 05/29 9.999E − 05/9 0.0059/2 0.0158/1
Negativo9.999E − 05/137 9.999E − 05/26 9.999E − 05/8 1/0 1/0
Z Signo de puntuación del clúster. Aleatorización PAG-Valores por número de genes en grupos / número de grupos de este tamaño.
2 . 3 . 4 . 5 . 6 .
Positivo9.999E − 05/137 9.999E − 05/29 9.999E − 05/9 0.0059/2 0.0158/1
Negativo9.999E − 05/137 9.999E − 05/26 9.999E − 05/8 1/0 1/0

N ota. — Número de Z+ y Z- los genes concertados se mantienen sin cambios, pero su orden se ha aleatorizado, esto se repite durante 1000 iteraciones. Se encuentran grupos de genes concertados y el número de apariciones de cada grupo se compara con el número observado de grupos de un número específico de genes concertados. Si el número es el mismo o supera el número observado de clústeres de tamaño específico, se incrementa el contador de Monte Carlo. Al final de la simulación, PAG-se calcula el valor.

Simulaciones de Monte Carlo PAG-El valor y el número de grupos de genes concertados de la misma dirección de evolución de la expresión se muestran por tamaño del grupo.

Z Signo de puntuación del clúster. Aleatorización PAG-Valores por número de genes en grupos / número de grupos de este tamaño.
2 . 3 . 4 . 5 . 6 .
Positivo9.999E − 05/137 9.999E − 05/29 9.999E − 05/9 0.0059/2 0.0158/1
Negativo9.999E − 05/137 9.999E − 05/26 9.999E − 05/8 1/0 1/0
Z Signo de puntuación del clúster. Aleatorización PAG-Valores por número de genes en grupos / número de grupos de este tamaño.
2 . 3 . 4 . 5 . 6 .
Positivo9.999E − 05/137 9.999E − 05/29 9.999E − 05/9 0.0059/2 0.0158/1
Negativo9.999E − 05/137 9.999E − 05/26 9.999E − 05/8 1/0 1/0

N ota. — Número de Z+ y Z- los genes concertados se mantienen sin cambios, pero su orden se ha aleatorizado, esto se repite durante 1000 iteraciones. Se encuentran grupos de genes concertados y el número de apariciones de cada grupo se compara con el número observado de grupos de un número específico de genes concertados. Si el número es el mismo o supera el número observado de clústeres de tamaño específico, se incrementa el contador de Monte Carlo. Al final de la simulación, PAG-se calcula el valor.

La regulación al alza específica de tejido afecta a los vecinos y es común en el cerebelo

Si los genes que están regulados evolutivamente hacia arriba o hacia abajo en todos los tejidos en humanos se agrupan, ¿también vemos que aquellos que muestran un aumento evolutivo específico de tejido tienden a ubicarse junto a los genes que muestran un aumento evolutivo en el mismo tejido? Para abordar esto, consideramos aquellos genes que, en los machos, muestran fuertes (Z& gt1) aumento en el cambio evolutivo en un solo tejido, mostrando cero o negativo Z en todos los demás. Esta definición permite el reconocimiento de muy pocos genes (170) pero sugiere que el cerebelo es un punto clave para tal cambio (tabla complementaria S6 a, Material complementario en línea). Dado el tamaño reducido de la muestra, relajamos la definición para incluir genes que son Z& gt1 en un solo tejido, con Z& lt1 en todos los demás. De ahora en adelante, a estos nos referiremos como genes regulados al alza específicos de tejido (TSU). El análisis de estos proporciona un resultado sorprendente, a saber, los genes TSU en el cerebelo solos son mucho más comunes que los genes TSU en otros tejidos (tabla complementaria S6 B, Material complementario en línea), como de hecho lo son los genes especialmente regulados al alza en tejidos definidos de manera más estricta. Identificamos 1.230 genes de este tipo en el cerebelo, mientras que solo 39 genes muestran una regulación positiva específica del cerebro. Esto que sugerimos está de acuerdo con el hallazgo reciente de que el cerebelo es un foco de evolución dentro de los primates (Barton y Venditti 2014).

Los genes que muestran una regulación positiva de tejido específico, en contraste con los que muestran un cambio coordinado en múltiples tejidos, tienden a estar en dominios de baja densidad de genes (el número de genes en ± 100 kb de gen focal es bajo en comparación con los coordinados, Mann-Whitney U prueba PAG-valor = 1,26 E − 43, adicional fig. S6, Material complementario en línea). Este efecto de densidad nos permitió comparar el local Z similitud para los genes con al menos un vecino más cercano a 100 kb frente a aquellos cuyo vecino más cercano es superior a 100 kb (de los cuales hay un número apreciable). Como se muestra en la tabla complementaria S6 C, Material complementario en línea, para los genes con un vecino en 100 kb, el número de genes focales que tienen un Z& gt0 (en el tejido focal) vecino más cercano es más de lo esperado por casualidad (χ 2 = 68, gl = 5, PAG & lt & lt 0,001). De hecho, en todos los tejidos, el número de incidencias en las que el vecino más cercano muestra una regulación positiva en el tejido del gen focal es mayor de lo esperado, siendo la desviación significativa en cuatro de seis tejidos. Para los genes que carecen de un vecino cercano (tabla complementaria S6 D, Material complementario en línea), la tendencia es mixta, pero la χ 2 la estadística es débilmente significativa (χ 2 = 12,4, gl = 5, PAG & lt 0,05). Esto, sin embargo, se debe principalmente a dos tejidos que muestran una fuerte escasez de Z+ genes en la vecindad de los genes TSU. Que no pudimos detectar un exceso de Z+ genes fuera del límite de 100 kb sugiere que muchos genes de cambio específicos de tejido están relativamente aislados en sus efectos (en comparación con lo que se observa en general), posiblemente mediados por una baja densidad de genes.

Mientras que antes preguntamos simplemente si los vecinos tienen un exceso de incidencia de Z& gt0 en el tejido en cuestión, también podemos preguntar cuántos genes TSU tienen un vecino TSU (Z& gt1), con esa regulación positiva en el mismo tejido (es decir, vemos grupos de regulación positiva específica de tejido). Si bien ningún gen de TSU tiene ningún vecino de TSU en el mismo tejido en el cerebro y los testículos, en el cerebelo hay 128 genes cuyo vecino de aguas abajo más cercano también exhibe una regulación ascendente específica del tejido del cerebelo. Esto no es más de lo esperado por casualidad (simulación de Monte Carlo de una cola que mantiene el mismo número de genes de TSU en cada tejido y aleatoriza el orden de los genes, PAG & gt 0,05 tabla suplementaria S6 mi, Material complementario en línea). De manera más general, no vemos evidencia de que los genes de TSU se agrupen en ningún tejido (tabla complementaria S6 mi, Material complementario en línea) y, mediante la combinación de PAG-valores a través de tejidos con el método de Fisher, no encontramos ningún apoyo general para la hipótesis de la agrupación de TSU (χ 2 = 15,84, gl = 12, PAG-valor & gt 0,1).

No hay evidencia de un cambio de expresión inusual en las proximidades del evento de fusión del cromosoma 2 humano

Anteriormente, hemos considerado las tendencias en masa. Un examen minucioso de algunas formas de cambio cromosómico grueso sugiere que los genes vecinos a los sitios de alteración cromosómica tienden a tener una expresión génica alterada (Milot et al. 1996 Dillon et al. 1997 Kleinjan y van Heyningen 1998 Kleinjan y van Heyningen 2005 Harewood y Fraser 2014). ¿Vemos alguna evidencia de esto en una escala evolutiva más amplia? Para abordar esto, consideramos los genes en las proximidades del evento de fusión del cromosoma 2 humano.

El cromosoma 2 humano es la fusión de dos cromosomas presentes en los grandes simios, incluido el chimpancé (Miller y Reis 1982). Se informa que la zona de fusión se encuentra en las proximidades de 2q13-2q14.1 (Fan et al. 2002). A través del navegador web Ensembl (Flicek et al.2014) en modo genómico comparativo, determinamos que el gen humano ENSG00000146556 estaba en las proximidades del límite de fusión, siendo sus vecinos en el chimpancé ENSPTRG00000014555 en el cromosoma 2b en una dirección y ENSPTRG00000012388 y ENSPTRG00000012383 en el cromosoma 2a en la otra dirección. Luego preguntamos si la media Z porque los genes en las proximidades de este sitio eran de alguna manera inusuales. Con este fin, consideramos una ventana de 1 MB aguas arriba y aguas abajo de los sitios de fusión y consideramos Z para todos los genes dentro de este dominio. Como era de esperar, en una dirección hay relativamente pocos genes, lo que corresponde al antiguo extremo telomérico de uno de los cromosomas de fusión. El significado Z la puntuación de los genes en esta ventana no es diferente a cero (media Z = 0,002, SD = 0,396), lo que sugiere que esta no es una zona asociada con regulación al alza o a la baja (figura suplementaria S7, Material suplementario en línea).

El cambio de expresión génica sesgado por el sexo se agrupa

Como tenemos, para varios tejidos, cambios en los datos de expresión tanto en machos como en hembras, podemos preguntar, para cualquier gen dado, si el cambio en la expresión en un sexo se correlaciona con el del otro sexo. Bajo un nulo de ningún cambio en el grado de sesgo sexual en la expresión, dicha verificación también proporciona una verificación de consistencia interna para nuestro modo de análisis y los datos. De hecho, en cuanto a los tejidos femeninos, solo tenemos una muestra, y es posible que los datos de las mujeres sean demasiado ruidosos para ser fiables. Encontramos una fuerte correlación, gen por gen, para Z en machos en tejido dado y Z en hembras para el mismo tejido (tabla 15). La correlación permanece significativa cuando es cero Z Los genes de puntuación (después de la corrección) se dejan en (tabla complementaria S7, Material complementario en línea). Esto proporciona apoyo a la hipótesis de que la tendencia dominante en el cambio en la expresión génica no está sesgada por el sexo.

Correlación de Spearman entre las mujeres y la media de los hombres Z Puntuaciones por tejido.

Tejido . ρ . PAG-Valor .
Cerebro0.52967 & lt & lt0.0001
Cerebelo0.32532 & lt & lt0.0001
Corazón0.45401 & lt & lt0.0001
Riñón0.43073 & lt & lt0.0001
Tejido . ρ . PAG-Valor .
Cerebro0.52967 & lt & lt0.0001
Cerebelo0.32532 & lt & lt0.0001
Corazón0.45401 & lt & lt0.0001
Riñón0.43073 & lt & lt0.0001

Correlación de Spearman entre las mujeres y la media de los hombres Z Puntuaciones por tejido.

Tejido . ρ . PAG-Valor .
Cerebro0.52967 & lt & lt0.0001
Cerebelo0.32532 & lt & lt0.0001
Corazón0.45401 & lt & lt0.0001
Riñón0.43073 & lt & lt0.0001
Tejido . ρ . PAG-Valor .
Cerebro0.52967 & lt & lt0.0001
Cerebelo0.32532 & lt & lt0.0001
Corazón0.45401 & lt & lt0.0001
Riñón0.43073 & lt & lt0.0001

Al considerar los residuos estandarizados de la regresión ortogonal entre hombres y mujeres Z puntuaciones, también podemos obtener información sobre el alcance del sesgo sexual en la evolución de la expresión génica. Tenga en cuenta que esto no es lo mismo que el grado de sesgo sexual, sino más bien el grado de cambio en el sesgo sexual. Entonces podemos preguntarnos si el grado de cambio en el sesgo sexual también es no autónomo. Para ello, consideramos las correlaciones como se mencionó anteriormente. Para cada gen focal, consideramos la correlación entre los residuos de un gen focal y su vecino descendente más cercano, entre el gen focal y sus dos vecinos más cercanos (uno ascendente y uno descendente) y entre el gen focal y la media de todos los vecinos dentro de 100 kb. del gen focal. En todos los ejemplos encontramos una correlación significativa y positiva que indica que el cambio de expresión sesgado por sexo también ocurre en un modo agrupado (tablas 16-18). En 6 de las 8 comparaciones de vecinos más cercanos, el efecto es más pronunciado para genes superpuestos. Los tamaños genómicos de los grupos de genes con residuos correlacionados varían a través de los tejidos, comenzando con grupos de cerebelo y corazón por debajo de 50 kb, hasta 100 kb en el cerebro y superando los 200 kb en el riñón (fig. 5).

El grado de correlación local en el cambio de expresión con sesgo sexual para cuatro tejidos. El método es el mismo que el de la figura 3, excepto que aquí empleamos residuos estandarizados de la regresión ortóloga en Z entre sexos (en lugar de Z). Consideramos todos los genes focales y la correlación entre los residuos de Z puntuaciones para estos genes y el gen descendente más cercano en el mismo cromosoma un mínimo de X pares de bases de distancia. Las correlaciones significativas al nivel 0.05 se muestran en rojo, de lo contrario en azul. Las líneas horizontales azules indican los límites de 1.96 DE determinados por aleatorización, mientras que la línea negra indica la media de la expectativa nula (que debería ser alrededor de cero).

El grado de correlación local en el cambio de expresión con sesgo sexual para cuatro tejidos. El método es el mismo que el de la figura 3, excepto que aquí empleamos residuos estandarizados de la regresión ortóloga en Z entre sexos (en lugar de Z). Consideramos todos los genes focales y la correlación entre los residuos de Z puntuaciones para estos genes y el gen descendente más cercano en el mismo cromosoma un mínimo de X pares de bases de distancia. Las correlaciones significativas al nivel 0.05 se muestran en rojo, de lo contrario en azul. Las líneas horizontales azules indican los límites de 1.96 DE determinados por aleatorización, mientras que la línea negra indica la media de la expectativa nula (que debería ser alrededor de cero).

Correlación de Spearman entre el sesgo sexual Residual estándar de la estimación estándar del eje mayor entre Z de macho y hembra para un gen focal y residuo estándar de su vecino aguas abajo más cercano.

Tejido . No superpuesto PAG-Valor . No superpuestoρ . Superposición PAG-Valor . Superposiciónρ .
Cerebro0.000180.03995 0.003250.10407
Cerebelo0.03109 0.02304 9.10E − 060.15636
Corazón1,42E − 050.04638 8.04E − 050.13913
Riñón6,95E − 190.09465 0.01206 0.08883
Tejido . No superpuesto PAG-Valor . No superpuestoρ . Superposición PAG-Valor . Superposiciónρ .
Cerebro0.000180.03995 0.003250.10407
Cerebelo0.03109 0.02304 9.10E − 060.15636
Corazón1,42E − 050.04638 8.04E − 050.13913
Riñón6,95E − 190.09465 0.01206 0.08883

Nota: las incidencias significativas después de la prueba de Bonferroni se muestran en cursiva.

Correlación de Spearman entre el sesgo sexual Residual estándar de la estimación estándar del eje mayor entre Z de macho y hembra para un gen focal y residuo estándar de su vecino aguas abajo más cercano.

Tejido . No superpuesto PAG-Valor . No superpuestoρ . Superposición PAG-Valor . Superposiciónρ .
Cerebro0.000180.03995 0.003250.10407
Cerebelo0.03109 0.02304 9.10E − 060.15636
Corazón1,42E − 050.04638 8.04E − 050.13913
Riñón6,95E − 190.09465 0.01206 0.08883
Tejido . No superpuesto PAG-Valor . No superpuestoρ . Superposición PAG-Valor . Superposiciónρ .
Cerebro0.000180.03995 0.003250.10407
Cerebelo0.03109 0.02304 9.10E − 060.15636
Corazón1,42E − 050.04638 8.04E − 050.13913
Riñón6,95E − 190.09465 0.01206 0.08883

Nota: las incidencias significativas después de la prueba de Bonferroni se muestran en cursiva.

Correlación de Spearman entre el residuo estándar de la estimación estándar del eje mayor entre Z de macho y hembra para un gen focal y residuo estándar medio de sus dos vecinos más cercanos.

Tejido . No superpuesto PAG-Valor . No superpuestoρ . Superposición PAG-Valor . Superposiciónρ .
Cerebro1,46E − 050.05452 0.002810.07649
Cerebelo0.01433 0.03082 6.07E − 070.12738
Corazón4.50E − 070.06346 3.05E − 080.14127
Riñón7.02E − 230.12348 4.32E − 060.11740
Tejido . No superpuesto PAG-Valor . No superpuestoρ . Superposición PAG-Valor . Superposiciónρ .
Cerebro1,46E − 050.05452 0.002810.07649
Cerebelo0.01433 0.03082 6.07E − 070.12738
Corazón4.50E − 070.06346 3.05E − 080.14127
Riñón7.02E − 230.12348 4.32E − 060.11740

Nota: las incidencias significativas después de la prueba de Bonferroni se muestran en cursiva.

Correlación de Spearman entre el residuo estándar de la estimación estándar del eje mayor entre Z de macho y hembra para un gen focal y residuo estándar medio de sus dos vecinos más cercanos.

Tejido . No superpuesto PAG-Valor . No superpuestoρ . Superposición PAG-Valor . Superposiciónρ .
Cerebro1,46E − 050.05452 0.002810.07649
Cerebelo0.01433 0.03082 6.07E − 070.12738
Corazón4.50E − 070.06346 3.05E − 080.14127
Riñón7.02E − 230.12348 4.32E − 060.11740
Tejido . No superpuesto PAG-Valor . No superpuestoρ . Superposición PAG-Valor . Superposiciónρ .
Cerebro1,46E − 050.05452 0.002810.07649
Cerebelo0.01433 0.03082 6.07E − 070.12738
Corazón4.50E − 070.06346 3.05E − 080.14127
Riñón7.02E − 230.12348 4.32E − 060.11740

Nota: las incidencias significativas después de la prueba de Bonferroni se muestran en cursiva.

Correlación de Spearman entre el residuo estándar de la estimación estándar del eje mayor entre Z de macho y hembra del gen focal y la media del residuo estándar de todos sus vecinos dentro de los 100 kb del gen focal.

Tejido . Lancero PAG-Valor . Lanceroρ .
Cerebro4.00E − 08 0.04817
Cerebelo0.00848 0.02310
Riñón1,71E − 39 0.11504
Corazón1.87E − 05 0.03755
Tejido . Lancero PAG-Valor . Lanceroρ .
Cerebro4.00E − 08 0.04817
Cerebelo0.00848 0.02310
Riñón1,71E − 39 0.11504
Corazón1.87E − 05 0.03755

Nota: todas las incidencias son significativas después de las pruebas de Bonferroni.

Correlación de Spearman entre el residuo estándar de la estimación estándar del eje mayor entre Z de macho y hembra del gen focal y la media del residuo estándar de todos sus vecinos dentro de los 100 kb del gen focal.

Tejido . Lancero PAG-Valor . Lanceroρ .
Cerebro4.00E − 08 0.04817
Cerebelo0.00848 0.02310
Riñón1,71E − 39 0.11504
Corazón1.87E − 05 0.03755
Tejido . Lancero PAG-Valor . Lanceroρ .
Cerebro4.00E − 08 0.04817
Cerebelo0.00848 0.02310
Riñón1,71E − 39 0.11504
Corazón1.87E − 05 0.03755

Nota: todas las incidencias son significativas después de las pruebas de Bonferroni.

Estos resultados apoyan la hipótesis de que el grado de cambio en el sesgo sexual también está regionalizado genómicamente. Esto se ve respaldado por el hallazgo de que cuando calificamos los residuos como estados positivos o negativos, nuevamente encontramos menos cambios de estado de los esperados por casualidad, lo que implica agrupamiento (PAG de la aleatorización, cerebro PAG = 0,0009 cerebelo PAG = 0.01 corazón PAG = 0,007 riñón PAG = 0.001).

El análisis anterior ignora aquellos casos en los que Z es cero (antes de la corrección de la mediana) para un gen de cualquier sexo. Esto puede estar sesgando los resultados, ya que los genes con Z = 0 en un sexo, pero no en el otro, tienen sesgos sexuales en su cambio de expresión. Esto hace poca diferencia en los resultados (tablas complementarias S8 aC, Material complementario en línea).

No hay evidencia de que el cromosoma X esté enriquecido por genes que cambien el sesgo sexual

Con los mismos datos también podemos preguntarnos si se observa otra forma de agrupamiento, es decir, agrupamiento a escala cromosómica. Según la hipótesis de Rice (Rice 1984), el cromosoma X debería ser un punto clave para el cambio de expresión génica sesgada por el sexo. Él postula que los genes con efectos de aptitud sexualmente antagónicos pueden ser más propensos a diseminarse si se encuentran en un cromosoma sexual. La propagación de tales alelos crea el contexto para la propagación de modificadores que limitan la expresión del alelo deletéreo en el sexo en el que el efecto es deletéreo, es decir, modificadores del cambio de expresión específico del sexo. Por lo tanto, se espera que el cambio de expresión génica sesgado por el sexo sea más pronunciado en el cromosoma X que en los autosomas. Esto puede significar tanto la evolución hacia la expresión génica sesgada hacia los hombres como hacia las mujeres.

Dado que no tenemos a priori fuerte en la dirección del cambio con sesgo sexual en la X, consideramos para todos los genes el módulo del grado de cambio con sesgo sexual. Luego preguntamos si estos valores son diferentes para X que para los autosomas. No encontramos evidencia de una diferencia (Mann-Whitney U prueba, cerebro PAG-valor = 0,4906 cerebelo PAG-valor = 0.8944 corazón PAG-valor = 0.9374 riñón PAG-valor = 0,7523). Además podemos preguntar sobre el 5% de genes con el cambio más extremo en el sesgo sexual (el 5% con el módulo de puntuación residual más alto). ¿Se encuentran con más frecuencia en el cromosoma X? Tampoco encontramos evidencia que respalde esta proposición (tabla complementaria S9, Material complementario en línea). Concluimos que no vemos evidencia de que el cromosoma X sea un punto caliente para el cambio de expresión génica sesgada por el sexo. Sin embargo, si en cambio consideramos el cambio en la expresión de genes en el testículo, encontramos que los genes ligados al cromosoma X muestran una mediana diferente Z en comparación con los genes autosómicos. Considerando solo aquellos genes con expresión & gt0 en el ancestro, la mediana Z para los genes ligados al cromosoma X es 0,15, mientras que para los autosomas es −0,012 (Mann-Whiney U prueba, PAG = 0,00023). En ningún otro tejido es la mediana Z en la X mayor que la mediana Z sobre los autosomas.


Discusión

Hemos identificado predictores basados ​​en la metilación del ADN para diez factores modificables de estilo de vida y salud que: (1) explican diversos grados de proporciones de su variación fenotípica y lo hacen independientemente de los predictores genéticos correspondientes (2) ayudan a caracterizar las diferencias individuales y (3) muestran asociación con un resultado clínicamente relevante a través de la predicción de la mortalidad y hacerlo independientemente de las medidas fenotípicas y genéticas.

Los predictores de DNAm explicaron diferentes proporciones de la varianza en los rasgos complejos modificables, desde 0,6% para LDL con colesterol remanente hasta 60,9% para tabaquismo. Combinando predictores genéticos y epigenéticos pudimos aumentar estas predicciones. La mejor estimación anterior para la predicción del IMC genético más epigenético fue

15% [14]. El predictor combinado en el estudio actual pudo explicar casi el 20% de la variación en el IMC. Las predicciones del consumo de alcohol, el colesterol HDL y el tabaquismo fueron impulsadas en gran medida por los predictores de DNAm, mientras que la predicción de LDL con colesterol remanente fue impulsada en gran medida por el predictor genético del colesterol LDL.

Existe una discriminación casi perfecta entre los fumadores actuales y los que nunca han fumado según el predictor de ADNm del tabaquismo y una discriminación moderada entre los individuos obesos, los bebedores moderados a grandes y los individuos con niveles altos de colesterol HDL. Diferenciar a aquellos con un alto nivel de educación es más una función de la genética que del ADNm, aunque el poder predictivo combinado sigue siendo escaso. En el caso de algunos fenotipos, las distintas capacidades discriminatorias de sus puntuaciones de DNAm pueden atribuirse al grado, duración y / o tiempo de exposición.La clasificación errónea de bebedores livianos como bebedores empedernidos según la puntuación de DNAm puede ser un reflejo de los efectos del consumo reciente o infrecuente de alcohol por encima del promedio. Esto destaca una posible aplicación de firmas basadas en DNAm como sustitutos de fenotipos autoinformados. En el caso de los fumadores actuales, es probable que el humo del cigarrillo sea una exposición constante hasta el momento de la toma de muestras, lo que puede reflejar la alta sensibilidad de la puntuación de tabaquismo basada en ADNm. Los exfumadores muestran una puntuación intermedia de DNAm en relación con la de los fumadores actuales y los que nunca han fumado, lo que puede reflejar un grado de temporalidad en la puntuación de DNAm de tabaquismo (archivo adicional 2: Figura S7). La aplicación de estos predictores junto con los predictores de edad existentes basados ​​en DNAm [17, 18] también puede ser de utilidad en investigaciones forenses, dada una muestra de sangre desconocida [19].

Al igual que con el análisis de educación anterior de EWAS [5], existe una fuerte superposición con las señales de metilación relacionadas con el tabaquismo. La fuerza de la correlación entre la educación y los predictores del ADNm del tabaquismo (r = - 0.49) es particularmente interesante cuando se coloca en contexto con su correlación fenotípica más modesta (r = - 0,14). Dado que la metilación del ADN es altamente predictiva del estado de tabaquismo [9], puede darse el caso de que, si una sola característica de CpG sensible al tabaquismo en un predictor de ADNm para otro rasgo, en este caso, la educación, esto genere una alta correlación entre los dos Predictores de DNAm. En particular, los biomarcadores de IMC basados ​​en ADNm (p. Ej., Cg11024682 [7]), colesterol total (p. Ej., Cg16000331 [11]), tabaquismo (p. Ej. Cg05575921 [9]) y colesterol HDL (p. Ej. características con los coeficientes absolutos más grandes en sus respectivos modelos. También es de destacar que el predictor de DNAm para la educación contenía biomarcadores establecidos de tabaquismo basados ​​en DNAm de la AHRR gen (cg11902777 y cg05575921 [9]). Un predictor de educación DNAm que excluye esta característica / CpG se correlacionó fuertemente con el predictor primario (r = 0,996). Las correlaciones entre diferentes características de CpG dentro de cada uno de los predictores de DNAm pueden ser responsables de la asociación observada entre predictores.

El análisis de supervivencia en la cohorte de predicción fuera de la muestra LBC1936 arrojó asociaciones significativas para los predictores de ADNm de tabaquismo, alcohol, relación cintura-cadera y educación. Cuando se incluyó como una covariable, el predictor de ADNm del tabaquismo atenuó las asociaciones de ADNm-mortalidad para los predictores de educación y alcohol, pero no el predictor de la relación cintura-cadera. En el caso del consumo de alcohol fenotípico y la educación, no hubo asociaciones con la mortalidad por todas las causas. Esto puede sugerir que estas puntuaciones están capturando factores adicionales relacionados con sus fenotipos correspondientes (como el tabaquismo), que pueden tener consecuencias biológicas más directas que contribuyen al riesgo de mortalidad. La puntuación de DNAm para la educación, por ejemplo, se correlacionó con el estado fenotípico de tabaquismo. De acuerdo con nuestros análisis de supervivencia basados ​​en el fenotipo, otros han informado asociaciones positivas entre el riesgo de mortalidad y el tabaquismo [20, 21], mientras que un mayor nivel educativo y los niveles de colesterol total en la vejez se han asociado con un menor riesgo de mortalidad [22,23,24, 25]. Además, un metaanálisis reciente no logró encontrar una relación significativa entre el consumo de alcohol fenotípico y la mortalidad por todas las causas [26].

Cabe señalar que la puntuación poligénica utilizada para predecir el LDL con el colesterol remanente se derivó de un GWAS del colesterol LDL únicamente. Tanto el ADNm como los puntajes genéticos explicaron una pequeña proporción de la variación en el LDL con colesterol remanente, mientras que el rendimiento predictivo de LDL alto versus bajo con colesterol remanente (basado en las pautas para el colesterol LDL solamente) fue pobre. Es posible que la heterogeneidad del fenotipo (calculada a partir de la diferencia entre el colesterol total y el HDL medido) planteara una limitación en el desarrollo de una firma confiable basada en ADNm. El desarrollo de predictores de LDL y colesterol remanente basados ​​en ADNm utilizando mediciones separadas de LDL y colesterol remanente puede ser una estrategia más exitosa para estudios futuros.

Hay dos puntos fuertes de este estudio. Primero, el tamaño de la muestra de la cohorte GS, que es uno de los estudios de cohorte epidemiológicos más grandes con datos de metilación del ADN, nos permitió mejorar los predictores de ADNm anteriores al: modelar todos los sitios CpG simultáneamente entrenar el predictor utilizando modelos de regresión penalizados con validación cruzada y reducir la heterogeneidad en la medición fenotípica y de metilación mediante un protocolo único de recopilación y análisis de datos. En segundo lugar, pudimos predecir no solo los fenotipos relevantes de interés, sino también un resultado clínicamente significativo (mortalidad) en nuestra gran cohorte de predicción fuera de muestra, genéticamente homogénea, LBC1936. Otros estudios con datos de metilación del ADN y seguimiento longitudinal de enfermedades, por ejemplo, resultados cardiometabólicos, cardiovasculares y relacionados con el cáncer, podrán probar aún más el rendimiento predictivo de nuestros predictores de ADNm.

La cohorte GS contenía individuos emparentados que pueden ser más fenotípicamente similares para los rasgos bajo investigación. Los residuos de los análisis de sensibilidad que ajustaron los fenotipos para la estructura del árbol genealógico como un efecto aleatorio, además de la edad, el sexo y la estratificación de la población como efectos fijos, se correlacionaron altamente (mínimo de Pearson r = 0,96) a los de los modelos sin ajuste de pedigrí. El rango de edad más antiguo de LBC1936 y el seguimiento longitudinal nos permitieron examinar la capacidad de los predictores basados ​​en ADNm de rasgos complejos para predecir la mortalidad, independientemente de los fenotipos en sí. Como se mencionó anteriormente, la cohorte de prueba era mayor, tenía menos años de educación, bebían menos, fumaban más en relación con la cohorte de entrenamiento, tenían niveles más bajos de colesterol total y colesterol LDL (con remanente) y una relación de colesterol total: HDL más baja . Los predictores de DNAm pueden funcionar de manera diferente en estas medidas en cohortes que son más análogas en edad y distribución fenotípica al conjunto de datos de entrenamiento, GS.


¿Cómo impacta la genética en el comportamiento y la personalidad?

Todo el material genético de un organismo con un núcleo en sus células se distribuye en varias moléculas de ADN que están fuertemente empaquetadas con proteínas protectoras. Estas estructuras se denominan cromosomas. Hay áreas en los cromosomas que no contienen genes. Estos son importantes para controlar la expresión de los genes y otras funciones.

¿Cómo funcionan los genes?

Un gen contiene la información necesaria para construir una proteína específica. Esta información se almacena en la secuencia de los componentes básicos de la molécula de ADN y las cuatro bases adenosina, citosina, guanina y timina. Estos se abrevian como A, C, G y T. Para construir una proteína de acuerdo con las instrucciones del gen, se hace una copia de ARN del ADN y se transporta desde el núcleo de la célula al cuerpo celular principal. Enzimas específicas pueden leer la información del ARN y traducirla en la secuencia correcta de aminoácidos, que son los componentes básicos de las proteínas. Hay alrededor de 20 aminoácidos diferentes disponibles y la información de un aminoácido está contenida en una secuencia de tres bases en el ADN.

¿Cómo influyen los genes en el comportamiento y la personalidad de una persona?

¿Cómo puede una secuencia de bases en el ADN que codifica una secuencia de aminoácidos tener alguna influencia sobre nuestro comportamiento y personalidad? Es una pregunta bastante común, pero la respuesta es tan compleja que todavía se está descubriendo más sobre las formas en que nuestros genes determinan quiénes somos todo el tiempo. El paso del funcionamiento de un solo gen a características tan complejas como la personalidad y el comportamiento es enorme. Sin embargo, si la información genética puede determinar cómo se desarrollan características tan complicadas como el ojo de un vertebrado, no es demasiado fantástico imaginar que sus genes también pueden influir en la personalidad y el comportamiento.

Hasta la fecha, no se comprende completamente cómo sucede exactamente esto. Sin embargo, existen correlaciones entre el desarrollo físico del cerebro que dependen, por ejemplo, del género que tienen una fuerte influencia en el comportamiento. La cantidad de expresión de ciertas moléculas mensajeras llamadas neurotransmisores en el cerebro también puede tener un gran impacto en el comportamiento e incluso puede conducir a enfermedades como la depresión o la esquizofrenia.

La expresión de neurotransmisores y también de sus receptores está controlada por el producto de ciertos genes y se plantea la hipótesis de que los polimorfismos genéticos en los niveles de expresión pueden predisponer a las personas a la adicción al alcohol y las drogas y otros trastornos mentales. Los rasgos de personalidad son incluso más complejos que las predisposiciones a los trastornos mentales y todavía estamos en el comienzo de la comprensión de las formas en que los genes pueden influir en su personalidad.

¿Cómo se puede medir la heredabilidad de los rasgos de personalidad y el comportamiento?

¿Cómo sabemos si los genes tienen un impacto en la personalidad y el comportamiento? En otras palabras, ¿cómo se mide la heredabilidad de la personalidad y el comportamiento? La contribución de la genética al comportamiento y la personalidad en los animales de laboratorio se puede medir con bastante facilidad, ya que en este entorno la cría (genética) y el medio ambiente se controlan fácil y estrictamente.

Para los estudios en humanos, este tipo de ambiente controlado no es posible de lograr. Por tanto, los investigadores recurren a estudios familiares amplios y complicados. Los estudios de gemelos son muy populares en este contexto. Algunos estudios, por ejemplo, comparan pares de gemelos idénticos que se han criado separados entre sí con la población general. Los gemelos idénticos comparten todos sus genes, pero el entorno en el que habrían sido influenciados a medida que crecían es diferente en este contexto. Otros estudios comparan a los gemelos idénticos con los gemelos fraternos que comparten el mismo entorno familiar, pero los gemelos fraternos comparten solo la mitad de sus genes. También puede ser útil mirar a los hermanos adoptivos, que comparten el entorno familiar pero sin genes, en comparación con los hermanos biológicos que comparten la mitad de sus genes y el entorno.

En un metanálisis de estudios que analizaron las dimensiones del Cuestionario de personalidad de Eysenck (EPQ) (neuroticismo, extraversión y psicoticismo) se encontró que los resultados para gemelos idénticos tenían una correlación de 0,468. Una correlación de 1 significaría que las respuestas eran 100% idénticas. Los gemelos fraternos tenían solo una correlación de 0,166, similar a otros parientes de primer grado que tenían una correlación de 0,150. Los familiares de segundo grado tuvieron una correlación de 0.073 y los miembros de la familia adoptiva solo 0.030. Esto muestra que hay un componente genético definido en estos rasgos de personalidad, pero las influencias ambientales también existen y ejercen una influencia; de lo contrario, la correlación entre gemelos idénticos debería ser muy cercana a 1.

¿Cuál es el debate naturaleza versus crianza?

“Naturaleza versus crianza” es el lema de la vieja pregunta sobre si el comportamiento y los rasgos de personalidad están más influenciados por la genética (“naturaleza”) o por el entorno al que una persona está expuesta (“crianza”). La mayoría de los científicos hoy en día están de acuerdo en que plantear esta pregunta de esta manera es demasiado simplista. La genética podría, por ejemplo, llevar a una determinada persona a buscar un determinado entorno que, a su vez, influya en el comportamiento y la personalidad de esta persona. Por otro lado, los estímulos ambientales pueden influir en los niveles de expresión de ciertos genes, por lo que el entorno puede contribuir a la influencia que tiene la genética en el individuo. Este principio se comprende mejor para las enfermedades genéticas que, según el entorno, se manifiestan o no a pesar de que el individuo tiene el gen de esta enfermedad.

Pero también es cierto para los rasgos de personalidad y los trastornos mentales. Una persona puede, por ejemplo, tener una predisposición genética a desarrollar un trastorno por abuso de alcohol, pero al crecer en un entorno que fomenta la sobriedad, nunca se encontrará con la tentación del alcohol.

Por lo tanto, no es útil pensar que existe una segregación estricta entre las influencias ambientales y la genética. Más bien, los dos tienen una relación dinámica en la que cada uno tiene un impacto sobre el otro.


LA BASE GENÉTICA DE LA INTELIGENCIA

La inteligencia es un concepto muy difícil de definir. El intelecto se describe como & # 8220el poder de la mente para pensar de manera lógica y adquirir conocimientos & # 8221 [1]. Incluso los expertos en psicología no se han puesto de acuerdo sobre lo que esto realmente significa [2]. La inteligencia se puede dividir en varias subcategorías, como el razonamiento, la resolución de problemas y la memoria, por lo que crear una escala coherente con la que se pueda medir la inteligencia es bastante difícil.


Figura 1. La prueba de CI es una medida de g ampliamente utilizada.

Muchos investigadores que trabajan en inteligencia utilizan una definición psicométrica de inteligencia, denominada & # 8220 capacidad mental general & # 8221 o & # 8220g factor & # 8221. Este concepto se originó en el trabajo de Sir Francis Galton y Charles Spearman [3] de la Escuela de Psicología de Londres. Hoy en día, muchos psicometristas de todo el mundo aceptan la teoría de la capacidad mental general. De acuerdo con esta teoría, en promedio, aquellos que obtienen buenos resultados en una prueba mental también tienen probabilidades de obtener buenos resultados en otras pruebas mentales.

En la mayoría de los estudios genéticos, los investigadores agrupan las diferentes subcategorías de inteligencia en el Cociente de Inteligencia (CI), una escala única que se utiliza para cuantificar la inteligencia. El concepto de coeficiente intelectual fue desarrollado por primera vez por Alfred Binet, un psicólogo y abogado francés, en 1905. En 1914, Stern, un psicólogo alemán, creó la escala de medición del coeficiente intelectual dividiendo la edad mental del sujeto por su edad cronológica. Más tarde, Terman, profesor de la Universidad de Stanford, eliminó el decimal de la fórmula de Stern y lo multiplicó por 100. Wechsler desarrolló una prueba similar para adultos llamada Escala de inteligencia adulta de Wechsler [4].

Para determinar si puntuaciones como el coeficiente intelectual son de origen genético o ambiental, se requiere validación científica. Arthur Jensen señala las realidades estadísticas y biológicas del factor g. La correlación de g con el tamaño total del cerebro, su tasa metabólica de glucosa durante la resolución de problemas, la complejidad y velocidad de las ondas cerebrales, así como las estimaciones de heredabilidad apuntan hacia la influencia genética [2].

Genética de la inteligencia

El estudio de la genética de la inteligencia examina en qué medida y de qué manera los genes afectan las habilidades mentales. Dado que muchos factores genéticos y ambientales influyen en la inteligencia, se considera un rasgo complejo. Sin embargo, no sabemos mucho sobre la cantidad y el carácter de los genes responsables de las capacidades mentales. Sabemos aún menos sobre los factores responsables de la expresión de estos genes.

La inteligencia es de interés primordial para la investigación genética humana. El primer conjunto metódico de observaciones experimentales se remonta al trabajo de Galton en 1865, un año antes del influyente artículo de Mendel sobre las leyes de la herencia [5]. Galton evaluó la transmisión de varios rasgos en familias utilizando herramientas estadísticas. Concluyó que muchos rasgos, incluida la capacidad mental, se transmiten genéticamente y se distribuyen normalmente en la población general. No analizó el papel del entorno común dentro de las familias, sesgando sus conclusiones hacia lo genético. Sin embargo, reconoció principios generales importantes como la regresión a la media en los hijos de padres con rasgos fenotípicos extremos.

Los primeros estudios sobre inteligencia adoptados y gemelos se llevaron a cabo en la década de 1920. Estudios posteriores en animales con ratas brillantes y apagadas en el laberinto investigaron las diferencias individuales en la inteligencia. Los estudios en ratones endogámicos también demostraron el papel fundamental de la genética en las diferencias individuales en los aspectos del aprendizaje. En la década de 1960, los estudios genéticos sobre la inteligencia dieron como resultado una disminución del interés en los orígenes ambientales de la inteligencia en la psicología, lo que aumentó la aceptación de una influencia genética en el intelecto [revisado en 6]. Luego, en 1969, en la Harvard Educational Review, Jensen sugirió que, si bien los factores culturales contribuían a la diferencia de 15 puntos en el coeficiente intelectual promedio entre los estadounidenses blancos y negros, no se podían descartar los genes. Esta declaración convirtió a Jensen en blanco de protestas estudiantiles, actos de vandalismo, amenazas de muerte e introdujo la palabra & # 8220Jensenismo & # 8221 [2]. Sin embargo, Jensen señaló un tema que generó fuertes críticas a la investigación genética sobre la inteligencia, lo que llevó a una generación de estudios genéticos conductuales más amplios.

Los estudios de gran tamaño de muestra en gemelos monocigóticos (MZ) y dicigóticos (DZ) criados juntos muestran una correlación promedio de .86 para los gemelos MZ, mientras que la correlación para los gemelos DZ es de solo .60. Veinticinco años después, en The Bell Curve, Herrnstein y Murray [7] afirmaron que la inteligencia se hereda fuertemente con una estimación de heredabilidad de .60 + .2 entre los blancos. Con base en datos de la Encuesta Nacional Longitudinal de la Juventud (NLSY), un proyecto federal que evaluó a más de 10,000 jóvenes en la década de 1980 & # 8217, declararon que la intervención social tenía muy poco efecto en el coeficiente intelectual. Un gran grupo de científicos e investigadores ven esta afirmación como racista.

El factor g tiene una distribución normal en la población general, lo que sugiere que g es probablemente un producto de varios genes que interactúan con el medio ambiente. Además, aunque g se correlaciona con el valor de los padres, tiende a estar más cerca de la media de la población, lo que sugiere una regresión a la media. Estas observaciones sugieren que algunas variantes genéticas que influyen en g variarán entre poblaciones más que dentro de poblaciones. Por ejemplo, ciertas poblaciones asiáticas tienen una frecuencia de 0,60 en el alelo COMT Met158, que predice una menor actividad de la enzima COMT y, por lo tanto, un mejor rendimiento cognitivo, mientras que los caucásicos tienen una frecuencia de 0,42 para el mismo alelo [8].

Los estudios muestran un aumento moderado de g a lo largo del tiempo en los países desarrollados, lo que se correlaciona con mejoras en la nutrición, la salud y la educación. Se ha demostrado que las condiciones ambientales, como el estado socioeconómico, desempeñan un papel importante en la inteligencia. Un estudio de Wahlsten [9] mostró que los niños transferidos de un hogar con un nivel socioeconómico bajo a un hogar con un nivel socioeconómico alto mejoraron sus puntajes en las pruebas hasta en 16 puntos. Además, en un estudio de Plomin et al. hubo una correlación de .19 para los padres adoptivos y sus hijos adoptivos y una correlación de .32 para los hermanos adoptados que no tenían parentesco genético, lo que sugiere que el entorno compartido podría ser responsable de un tercio de la varianza total de g entre individuos [6]. Se ha informado que la heredabilidad de la inteligencia aumenta durante el desarrollo, lo que resulta en una heredabilidad de hasta un 80% en la edad adulta, mientras que también hay alguna evidencia de que la heredabilidad podría ser menor en la edad adulta que en la niñez [10,11].

Biología molecular de la inteligencia

La correlación entre la secuencia de ADN y las diferencias de comportamiento, como la inteligencia, se considera causal porque las variaciones de ADN pueden dar lugar a diferencias de comportamiento, pero las diferencias de comportamiento no cambian las secuencias de ADN [6]. Se han utilizado varios métodos para la investigación del ADN, incluidos los estudios de vinculación y asociación.

A diferencia de la segunda ley de distribución independiente de Mendel, si dos genes o un gen y un marcador de ADN ubicados en el mismo cromosoma están cerca, pueden heredarse juntos dentro de las familias. A esto se le llama vinculación. Los estudios de vinculación han descubierto la ubicación de muchos trastornos de un solo gen. Sin embargo, los estudios de ligamiento solo son útiles en situaciones en las que un solo gen tiene un efecto muy grande: la enfermedad de Huntington & # 8217s, por ejemplo.

Los problemas cognitivos, incluidas las discapacidades del aprendizaje o la demencia, parecen ser trastornos complejos afectados tanto por múltiples genes como por el entorno. Los sistemas de genes múltiples dan como resultado dimensiones (rasgos cuantitativos) en contraposición a trastornos (dicotomías cualitativas). Por lo tanto, los genes en sistemas de genes múltiples se denominan loci de rasgos cuantitativos (QTL). El objetivo del estudio QTL es descubrir múltiples genes con diferentes tamaños de efecto, contribuyendo a la variación del rasgo. Los estudios de ligamiento QTL mejorados, que utilizan muchas familias pequeñas en lugar de pocas grandes, pueden utilizarse para estudiar los extremos de una dimensión y son capaces de encontrar genes con más del 10% del tamaño del efecto [6]. Cardon y col. [12] identificó el primer vínculo QTL, un vínculo para la discapacidad de lectura.

Los QTL también se pueden identificar con un método más simple que puede detectar QTL con tamaños de efecto incluso mucho más pequeños en la varianza del rasgo. Este método se llama asociación alélica y detecta la correlación entre un alelo específico y un rasgo en la población.

Benjamin y col. [13] informó una de las primeras asociaciones para la personalidad: la asociación entre el receptor de dopamina D4 (DRD4) y ​​la búsqueda de novedades. El gen DRD4 tiene dos tipos de alelos, cortos y largos. Las puntuaciones de búsqueda de novedades fueron más altas en sujetos con alelos DRD4 largos. Sin embargo, los alelos largos también se asocian con hiperactividad [14]. También se han utilizado métodos de asociación para estudiar enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de # 8217 [15]. El alelo asociado con esta enfermedad es la apolipoproteína E (APOE) -4.

Los QTL asociados con la inteligencia se están investigando en el marco del Proyecto IQ QTL. El proyecto se centra en la capacidad más que en la discapacidad. La hipótesis de este proyecto es que el funcionamiento muy alto requiere la mayoría de los alelos positivos y casi ninguno de los negativos. El objetivo es utilizar individuos de muy alto funcionamiento para identificar los QTL que funcionan en toda la distribución total6. Los estudios de rasgos complejos como la inteligencia tienen un 80% de poder para detectar los QTL cuando son responsables del 1% de heredabilidad. Esto significa que cuando se estudia un solo marcador, el tamaño de una muestra no seleccionada debe ser de aproximadamente 800. Algunos de los estudios que han utilizado un tamaño de muestra a gran escala de individuos no seleccionados han informado una asociación positiva entre la variación normal en gy los genes candidatos incluyendo la catepsina D (CTSD) y el receptor colinérgico muscarínico 2 (CHRM2) [16,17], y la asociación del gen de la catecol-o-metiltransferasa (COMT) con la memoria de trabajo [18,19]. Los estudios deben reproducirse: Wickelgren et al. [20] informaron de una asociación positiva entre el gen del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina con el aprendizaje y la memoria, pero utilizando una muestra más grande de Hill et al. [21] no encontró tal asociación. Además, hay muchos QTL que son responsables de menos del 1% de heredabilidad, lo que significa que detectarlos es difícil.

Si bien la genómica proporciona información sobre qué proteínas podrían haber potencialmente en una célula, solo la genómica funcional determina cuál de esas proteínas existe realmente. Las proteínas también experimentan modificaciones e interacciones que no se pueden predecir solo a partir de la genómica. La genómica funcional opera bajo tres categorías principales: manipulación de genes, perfiles de expresión génica y proteómica.

En los estudios de manipulación de genes, la secuencia de un gen de interés en un modelo animal puede eliminarse, & # 8220 eliminar & # 8221 el gen. Este método se ha utilizado en estudios relacionados con la inteligencia. Silva y col. [22], por ejemplo, encontró que la eliminación de un gen de la quinasa en particular interfiere con las tareas espaciales del ratón. Otro enfoque implica & # 8220 derribar & # 8221 los genes utilizando ADN antisentido, que se une a un ARN complementario e impide su traducción. Utilizando este enfoque, Guzowski y McGaugh [23] informaron de la importancia del gen de la proteína de unión a CRE (CREB) en la formación de la memoria. Si bien eliminar o derribar un gen puede afectar un comportamiento, esto no significa que el gen cause ese comportamiento: es posible que el gen, junto con cientos de otros, esté involucrado. Por el contrario, la redundancia en los sistemas vivos puede tener un efecto mínimo cuando los genes se destruyen y se eliminan. Además, dado que diferentes cepas knock-out pueden mostrar resultados diferentes, la importancia de otros genes es evidente. Por último, anular o anular genes de interés no es exactamente paralelo al comportamiento de control natural.

La expresión génica se puede determinar mediante la presencia de ARNm que podría transcribirse en proteínas. Los microarrays pueden detectar la expresión de muchos genes al mismo tiempo. La expresión génica depende del tejido que se muestrea, lo que dificulta el enfoque para los estudios en humanos porque se requiere tejido cerebral. No obstante, el perfil de expresión génica se ha utilizado ampliamente en ratones.

La proteómica es el estudio de todo el complemento proteico (proteoma) de una célula, tejido u organismo. El nivel de expresión de ARNm no siempre es un buen reflejo del nivel de proteína, por lo que la proteómica produce una instantánea mucho más precisa del proteoma de una célula.

Sigue habiendo una falta de precisión científica para la definición de inteligencia, aunque muchos científicos utilizan la definición psicométrica, g (capacidad cognitiva general). Si la naturaleza o la crianza influyen en la inteligencia sigue siendo un tema de debate entre genetistas y ambientalistas, y se sitúa en torno al 50/50. La inteligencia parece estar controlada en parte por loci de rasgos cuantitativos (QTL). Los sistemas de genes múltiples como la inteligencia dan como resultado dimensiones (rasgos cuantitativos) en oposición a trastornos (dicotomías cualitativas). El objetivo del estudio QTL es descubrir múltiples genes con efectos de diferentes tamaños que contribuyan a la variación del rasgo. Se han utilizado varios métodos, incluidos el enlace y la asociación, para descubrir los QTL. La posgenómica es prometedora para comprender la genética de la inteligencia.

psicometristas-expertos en pruebas mentales

distribución normal& # 8211 una distribución que se puede representar como una curva simétrica en forma de campana, con la mayor frecuencia en el centro.

estudios de adoptados y gemelos& # 8211 los individuos adoptados pueden adquirir rasgos de su familia adoptiva solo de manera ambiental, y de sus padres biológicos solo genéticamente, lo que los hace ideales para el estudio de los efectos ambientales / genéticos. Los gemelos criados por separado comparten material genético, pero tienen entornos diferentes.

tamaño del efecto-la fuerza de la relación de dos variables, calculada dividiendo la diferencia entre dos medias poblacionales por su desviación estándar

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