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Mecanismo detrás de la conductancia negativa de los canales iónicos.

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Estoy luchando por comprender la conductancia negativa que se muestra en las curvas I-V en los canales iónicos. Mecánicamente, la conductancia negativa significa que la corriente hacia adentro (o hacia afuera) aumenta cuando el voltaje a través de la membrana disminuye. Las curvas I-V de dicho canal tienen pendientes tanto positivas como negativas. ¿Cómo se consigue mediante canales iónicos?

Por ejemplo, esto se suma al ejemplo publicado en la respuesta de aandreev.


Esta es la figura de la que habla OP:

Conductancia negativa causada por la entrada de iones de sodio y cesio en los canales de potasio de los axones de calamar, Francisco Bezanill, Clay M. Armstrong (1972).

La respuesta corta es que en el modo no lineal de funcionamiento del canal iónico, otros iones comienzan a pasar a través de él (el canal pierde especificidad). El efecto acumulativo (debido a las diferentes concentraciones de diferentes iones) es la conductancia total negativa, si no mide las corrientes de iones específicos.


El experimento descrito en el artículo vinculado Bazanilla & Armstrong (1972) trata sobre un experimento de pinzamiento de voltaje en axón de calamar. Sujeción de tensión básicamente significa que el diferencia de potencial a través de la membrana axonal se puede ajustar a voluntad mediante una fuente de energía electrónica artificial externa.

Los receptores NMDA son canales que conducen iones cargados positivamente (principalmente Na+). Si el voltaje se sujeta a potenciales negativos en condiciones fisiológicas, la corriente positiva se atraerá hacia adentro. Esto generalmente se traza como un corriente negativa, como se muestra en la imagen de su publicación. Sin embargo, si el el voltaje se hace más positivo, voluntad actual marcha atrás en cierto punto, y corrientes positivas será medido por los electrodos. Esta corriente positiva se caracteriza por un flujo de iones positivos hacia el exterior a través del receptor NMDA.

El signo de la corriente es arbitrario, pero el punto más importante a destacar es que la mayoría de los canales permiten que la corriente pase en ambos sentidos. Existen canales rectificadoressin embargo, eso solo permitirá el tráfico en un sentido. Los rectificadores son más excepciones que la regla.

Referencia vinculada
- Bazanilla y Armstrong, J Gen Physiol (1972); 60: 588-608


Etiquetada por Charles Darwin como una planta "más maravillosa", la Venus atrapamoscas es más que una curiosidad carnívora. El rápido cierre de sus hojas cuando las presas las rozan ofrece a los investigadores una forma de investigar cómo las plantas perciben su entorno a través de & hellip. Continuar leyendo & rarr

Los equipos están siguiendo una vertiginosa variedad de estrategias terapéuticas para bloquear el COVID-19. Aún no está claro qué enfoque o combinación de enfoques funcionará mejor. * Nota del editor: proporcionamos una vista previa de este contenido debido a la urgencia y rapidez & hellip Continuar leyendo & rarr


La floreciente epidemia de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 presenta un importante desafío sanitario y terapéutico. & # 160 La regulación transcripcional es el mecanismo de control fundamental para el metabolismo, pero permanece una laguna en nuestro conocimiento de las vías reguladoras de genes que controlan la homeostasis de los lípidos y la glucosa. & # 160 Por lo tanto, buscamos identificar vías modulables que puedan aprovecharse para contrarrestar la diabetes mellitus y sus comorbilidades, particularmente la enfermedad cardiovascular. & # 160 En este esfuerzo, utilizamos una variedad de métodos genéticos, moleculares, de secuenciación de próxima generación, bioquímicos y modelos fisiológicos. & # 160Nuestro trabajo reciente ha ayudado a revelar la arquitectura genómica para la regulación transcripcional en la inmunidad innata, que juega un papel clave tanto en la diabetes mellitus como en la aterosclerosis. & # 160 Sorprendentemente, aunque los elementos reguladores de los macrófagos a menudo se encuentran a una distancia lineal significativa de sus genes asociados , identificamos la interacción entre los activadores y represores transcripcionales que es muy próxima, que ocurre en dominios nucleosomales compartidos (Desarrollo de genes y amplificadores, 2010). & # 160 Además, descubrimos un papel poderoso del represor transcripcional BCL6 para mantener la quiescencia de los macrófagos y prevenir la aterosclerosis (Metabolismo celular 2012). 

Actualmente, estamos explorando el impacto de las interacciones entre activador y represor sobre la función potenciadora y la transcripción, el control de la represión dependiente de la señal y el impacto funcional de los activadores y represores transcripcionales sobre las enfermedades inflamatorias y metabólicas. En particular, nos esforzamos por comprender mejor el papel del linfoma de células B 6 (BCL6), un represor de dedos de zinc de tipo C2H2, en la inmunidad y el metabolismo innatos. & # 160

En un trabajo relacionado, estamos desarrollando nuevos métodos para el aislamiento celular específico de ARN y cromatina de tejidos compuestos por poblaciones de células mixtas. Estas herramientas genéticas nos permitirán explorar la regulación transcripcional en animales vivos con una precisión y un alcance global sin precedentes utilizando secuenciación de transcriptomas y secuenciación de ChIP. Anticipamos que estos enfoques identificarán nuevos candidatos a reguladores y mecanismos subyacentes a las enfermedades cardiovasculares y metabólicas. & # 160

Para obtener más información, consulte el perfil de la facultad del Dr. Barish.


Regulador de conductancia de fibrosis quística (CFTR) Proteínas y mutaciones amp

Como se mencionó anteriormente, la proteína CFTR sirve como una puerta en la superficie celular, que se abre para permitir que los iones de cloruro atraviesen la membrana celular. El canal de cloruro es un transportador de casete de unión a ATP (ABC) y se compone de tres dominios o partes distintos, que incluyen dos dominios de unión a nucleótidos (NBD 1 y 2), dos dominios que atraviesan la membrana (MSD 1 y 2), y un dominio regulatorio (dominio R). Los NBD se unen al ATP, que proporciona la energía necesaria para abrir y cerrar el canal. Luego, los MSD ayudan a anclar el canal de forma segura en la membrana celular para que permanezca en la superficie celular. Además, el dominio R permite la fosforilación que generalmente regula la apertura y cierre del canal.

La estructura del CFTR, aunque aparentemente abstracta y poco interesante, es importante porque las mutaciones en este gen, responsable de la FQ, pueden ocurrir en cualquiera de estas tres regiones dando como resultado dos defectos principales: un canal de cloruro, que no está en la forma adecuada y por lo tanto, no se puede insertar en la membrana apical o en un canal que no se abre y cierra correctamente en la membrana. Cualquiera de las situaciones puede resultar en una reducción del flujo de agua y, como se describió anteriormente, creará una mucosa espesa. La revisión del Dr. Cutting señala que estos dos defectos crean una alteración en la célula que conduce a la FQ al afectar "la cantidad y / o función de CFTR en la membrana celular".

Desde el descubrimiento del gen CFTR hace veinticinco años, se han identificado cerca de 2.000 mutaciones dentro del gen. Se puede encontrar un registro de las mutaciones conocidas en la base de datos de mutaciones de la fibrosis quística. Entre las mutaciones conocidas, cita el Dr. Cutting, “se predice que el 40% causará la sustitución de un solo aminoácido, se espera que el 36% altere el procesamiento del ARN (incluidas las variantes sin sentido, de desplazamiento de marco y de empalme incorrecto),

El 3% implica grandes reordenamientos de CFTR, y el 1% afecta a las regiones promotoras, el 14% parecen ser variantes neutrales y el efecto del 6% restante no está claro ".


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Discusión

A pesar de un intenso escrutinio experimental durante casi 25 años, el (los) origen (s) molecular y atómico de la capacidad de los canales Kv para entrar en una conformación no conductora en presencia de un estímulo sostenido (voltaje) ha permanecido enigmático. Un desafío importante al abordar la contribución de las cadenas laterales individuales en el filtro de selectividad y la hélice de los poros a la inactivación lenta es que muchos aminoácidos carecen de análogos naturales que permitan una manipulación sutil sin una alteración dramática de la estructura general de esta región proteica crítica. Además, dado que la inactivación lenta está estrechamente ligada a la ocupación de iones en el filtro de selectividad, ha sido difícil distinguir los efectos directos sobre los fundamentos mecánicos de la inactivación lenta de los efectos indirectos que surgen de los cambios en la integridad estructural del filtro de selectividad. Aquí, superamos este obstáculo empleando sutiles análogos sintéticos de aminoácidos naturales e introduciendo mutaciones aisladas en subunidades individuales.

Cuando se usa concatenado Criba vibradora constructos para introducir mutaciones únicas en un canal simétrico cuádruple, es crucial confirmar que las subunidades concatenadas no forman canales funcionales que varíen en su estequiometría de la predicha a partir de la estrategia de clonación. Si bien es posible (McCormack et al., 1992 Hurst et al., 1995), creemos que los constructos utilizados aquí se ensamblan correctamente por tres razones. Primero, los concatémeros Thr439Val y los concatémeros Tyr445Ala mostraron una inactivación casi completa durante un período de solo 200 ms (cuando se corrigió por la cantidad de carga de activación). En segundo lugar, observamos ratios muy bajos de Imax a Qmax para concatémeros Thr439Val y concatémeros Tyr445Ala. Ambos escenarios no son compatibles con la idea de una subpoblación de canales de solo WT significativa.Por último, Sigworth y sus colaboradores han utilizado los mismos concatémeros y han demostrado con éxito que los canales que contienen solo una subunidad mutada generalmente se ensamblan en la estequiometría correcta (Yang et al. , 1997). Concluimos que la (gran mayoría de) concatémeros se ensamblan correctamente, aunque finalmente no podemos descartar una pequeña subpoblación de canales con inactivación lenta similar a WT.

Además, empleamos derivados fluorados de Trp, que se han utilizado ampliamente para sondear interacciones electrostáticas (catión-pi) (Dougherty, 1996) entre las cadenas laterales de Trp y los cationes orgánicos, ya que la fluoración permite una dispersión escalonada del potencial superficial electronegativo del lado aromático. cadenas (Pless y Ahern, 2013). Como tal, nuestro hallazgo de que F4-Trp en la posición 434 ralentiza significativamente la inactivación del canal podría interpretarse como resultado de una interacción catión-pi en Trp434 que está disminuyendo por la fluoración. Sin embargo, si esto fuera cierto, Ind, un aminoácido sintético que carece de capacidad de unión a H, no debería tener ningún efecto sobre la inactivación del canal, ya que es isostérico e isoeléctrico con respecto a la cadena lateral Trp nativa. Por el contrario, observamos un aumento sustancial en la tasa de inactivación lenta con Ind en la posición 434, un resultado no compatible con la noción de una interacción catión-pi energéticamente significativa en Trp434. Por tanto, llegamos a la conclusión de que es la capacidad del nitrógeno indol para participar en un enlace H lo que regula la fuerza de la interacción intra-subunidad entre Trp434 y Asp447.

Juntos, nuestros enfoques experimentales proporcionan una fuerte evidencia de dos enlaces H que son críticos para la inactivación lenta de los canales Kv: uno que confiere estabilidad dentro de una subunidad individual (la interacción Trp434-Asp447), y un segundo que estabiliza la orientación relativa de dos adyacentes subunidades (la interacción Tyr445-Thr439) ​​(Figura 7). Aunque la interrupción de la interacción Trp434-Asp447 tiene efectos profundos sobre la inactivación lenta, la interrupción de la interacción Tyr445-Thr439 provoca fenotipos más significativos desde el punto de vista funcional. Suponemos que estos fenotipos comparativamente más graves que se observan cuando se interrumpe el par Tyr445-Thr439 surgen de su ubicación en la interfaz entre subunidades, pero no podemos excluir la posibilidad de que esta diferencia surja del hecho de que el carbonilo de la columna vertebral Tyr445 también está directamente involucrado en la coordinación iones penetrantes. Además, la interacción Tyr445-Thr439 es, hasta donde sabemos, la primera evidencia de una interacción entre subunidades que contribuye a la inactivación lenta, posiblemente proporcionando una explicación de la cooperatividad de la subunidad observada durante la inactivación lenta. Sin embargo, aunque estudios previos han sugerido evidencia de constricción (Baukrowitz y Yellen, 1996 Liu et al., 1996, 1997) y dilatación (Hoshi y Armstrong, 2013) del filtro de selectividad, los datos aquí no son definitivos para distinguir estos modelos. de inactivación lenta.

Una red de enlaces H entre subunidades e intraunidades regula la inactivación lenta.

(A) El panel de la izquierda muestra una vista superior de la hélice de poros y el filtro de selectividad (según la estructura de quimera Kv1.2 / 2.1 (2R9R), las subunidades individuales están coloreadas en gris, cian, verde y amarillo, respectivamente). Tenga en cuenta que los carbonilos de la columna vertebral se muestran para Tyr445 para resaltar su papel en la coordinación de los iones de potasio (círculo gris). El panel central destaca los dos enlaces H propuestos: Thr439 – Tyr445 (inter-subunidad, óvalo rojo) y Asp447 – Trp434 (intra-subunidad, óvalo azul), todos por numeración de Shaker. El panel de la derecha compara las constantes de tiempo de inactivación promediadas en un rango de voltajes para diferentes concatémeros (los datos reproducidos de la Figura 3 y la Figura 5 observan que para Tyr445Ala y Thr439Val solo se muestran los componentes rápidos). Tenga en cuenta las flechas que apuntan a las respectivas interacciones en el modelo en el centro.

La noción de que las cadenas laterales críticas para la inactivación lenta se agrupan alrededor del 'manguito aromático' (formado entre el extremo extracelular del filtro de selectividad y la hélice de los poros) está respaldada además por las marcadas diferencias entre las cadenas laterales en el extremo exterior frente al interior del filtro de selectividad y hélice de poros: solo aquellos ubicados alrededor del 'manguito aromático' producen efectos notables sobre la inactivación lenta que se propagan a todo el canal (Figuras 2-5), mientras que los que residen en la sección media o inferior del filtro de selectividad lo hacen no afectan a la inactivación lenta (ver la Figura 6 para las posiciones 441 y 442 ver (Heginbotham et al., 1994) para la posición 443).

En general, los resultados apuntan hacia una explicación molecular intrigante para el mecanismo de inactivación lenta: tras la despolarización y la apertura del canal, la estabilidad del estado abierto del canal es proporcional a la fuerza de dos enlaces H que regulan la entrada en inactivación lenta, dotando así a Kv canales con un mecanismo de tiempo intrínseco que regula estrechamente su actividad biológica. Durante un estímulo de voltaje sostenido, los canales experimentan una ruptura secuencial de los enlaces H Trp434-Asp447 y Tyr445-Thr439 y, dada la disposición relativa de sus restos hidroxilo, esto probablemente resultaría en un movimiento giratorio en sentido antihorario del carbonilo de la columna vertebral Tyr445 lejos de la vía de permeación, interrumpiendo finalmente la coordinación y ocupación de los iones de potasio en el extremo exterior del filtro de selectividad. Tal escenario conduciría a una repulsión mutua entre los carbonilos de la columna vertebral Tyr445 de las tres subunidades restantes (Almers y Armstrong, 1980 Hoshi y Armstrong, 2013), lo que reduciría aún más la ocupación del filtro en su boca exterior. La cepa resultante podría desencadenar una cascada de enlaces H interrumpidos críticos para la inactivación cerca del extremo extracelular del filtro de selectividad en todas las subunidades, lo que finalmente da como resultado un canal completamente inactivado.


Mecanismos celulares

Surgen una serie de cuestiones importantes a nivel de los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a los fenómenos descritos hasta ahora, pero una descripción y un análisis exhaustivos de estos mecanismos merecen una revisión por separado. En resumen, es fundamental que se examinen experimentalmente las siguientes preguntas: ¿Qué mecanismos pueden generar variabilidad en la expresión de la corriente iónica? ¿Qué mecanismos pueden determinar la expresión correlacionada de los canales iónicos en una célula o en una población de células? ¿Existen reglas distintas que gobiernen cómo un organismo genera y maneja la variabilidad sináptica o intrínseca?

Los mecanismos que generan la variabilidad de la corriente iónica a nivel individual pueden incluir mecanismos bien conocidos de transcripción, traducción o regulación postraduccional y sus interacciones. Por ejemplo, la activación alternativa de la regulación dependiente de la actividad de la densidad del canal y la acción de alguna hormona o neuromodulador en el nivel de esos mismos canales puede resultar en diversos grados de expresión del canal, dependiendo del momento relativo de esas interacciones. A nivel poblacional, las variaciones entre individuos serán consecuencia de los mismos mecanismos que actúan sobre los individuos pero que se registran en diferentes momentos de sus vidas luego de pasar por diferentes experiencias regulatorias durante ese tiempo.

O'Leary et al. (2013) informaron recientemente de un mecanismo sorprendentemente simple que explica cómo los niveles variables de diferentes corrientes iónicas pueden correlacionarse en una población y se describió anteriormente. Comenzando con valores iniciales aleatoriamente diferentes de diferentes poblaciones de canales, la expresión correlacionada resulta de manera muy simple si los niveles de esos canales están regulados por la actividad. Esto no se limita a un par, sino que puede afectar a varios tipos de canales, siempre que todos estén regulados por la actividad. Otro mecanismo descubierto recientemente es el acoplamiento transcripcional de canales iónicos (Bergquist et al. 2010). Se demostró que este mecanismo limita homeostáticamente la cantidad total de corriente transitoria de K + en Drosophila neuronas.

Acerca de si reglas distintas gobiernan la variabilidad sináptica o intrínseca, no hay una razón a priori por la que necesariamente deba ser así. Ambos tipos de canales pueden, por ejemplo, estar regulados por actividad. Un buen ejemplo proviene del trabajo de Turrigiano y colegas (1998, Desai et al. 1999), quienes demostraron que no solo las corrientes sinápticas sino también las corrientes intrínsecas en las neuronas piramidales corticales de rata están homeostáticamente reguladas por las mismas modificaciones de actividad. Sin embargo, es posible que los mecanismos moleculares exactos involucrados en la regulación de cada clase de canales no sean exactamente los mismos, pero eso aún debe resolverse por completo en ese y muchos otros sistemas.


El laboratorio de Burridge estudia el papel del genoma en influir en las respuestas a los fármacos, lo que se conoce como farmacogenómica o medicina personalizada. Nuestro modelo principal son las células madre pluripotentes inducidas por humanos (hiPSC), generadas a partir de la sangre o la piel del paciente. Utilizamos una combinación de secuenciación de próxima generación, automatización y robótica, detección de drogas de alto rendimiento, imágenes de alto contenido, ingeniería de tejidos, pruebas electrofisiológicas y fisiológicas para comprender mejor los mecanismos de respuesta y acción de las drogas.

Nuestro principal esfuerzo se ha relacionado con las respuestas específicas del paciente a los agentes de quimioterapia. Hacemos la pregunta: ¿cuál es la razón genética por la que algunos pacientes tienen efectos secundarios mínimos en su tratamiento contra el cáncer, mientras que otros experimentan efectos secundarios altamente perjudiciales? Estos efectos secundarios pueden incluir cardiomiopatía (insuficiencia cardíaca o arritmias), neuropatía periférica o hepatotoxicidad (insuficiencia hepática). Nuestro objetivo es contribuir a las pruebas de detección basadas en el riesgo mediante la validación funcional de los cambios genéticos que predisponen a un paciente a una respuesta específica a un fármaco.

Hallazgos recientes

  • Las células madre pluripotentes inducidas por humanos predicen a los pacientes con cáncer de mama & # 8217 predilección & # 160 a la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina
  • Generación químicamente definida de cardiomiocitos humanos y # 160

Proyectos actuales

  • Modelado del papel del genoma en la cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina usando hiPSC
  • Investigación de la farmacogenómica de la cardiotoxicidad del inhibidor de tirosina quinasa
  • Técnicas de reprogramación, cultivo y diferenciación de hiPSC
  • Metodologías de alto rendimiento y alto contenido en el cribado basado en hiPSC

Computación neuromórfica: modelando el cerebro

Los modelos de la competencia compiten por mostrar cómo funciona el cerebro, pero ninguno es perfecto.

¿Puedes distinguir entre un peatón y una bicicleta? ¿Qué tal entre una mofeta y un gato blanco y negro? ¿O entre el perro de tu vecino y un potro o un cervatillo? Por supuesto que puede, y probablemente pueda hacerlo sin pensarlo mucho. Los seres humanos son muy buenos para interpretar el mundo que los rodea, tanto visualmente como a través de otros estímulos sensoriales.

Las computadoras no lo son. Aunque su velocidad de cálculo superó la de las “calculadoras” humanas hace mucho tiempo, los grandes centros de datos equipados con bases de datos a escala de terabytes apenas están comenzando a igualar las capacidades de reconocimiento de imágenes de un niño humano promedio.

Mientras tanto, los humanos están creando archivos digitales más grandes y complejos y haciendo preguntas más complejas sobre ellos. ¿Cómo encuentras la foto que quieres en una colección de miles? ¿Cómo responde un servicio de música a la solicitud de un cliente de "más como esto"? ¿Cómo pueden las computadoras apoyar la toma de decisiones técnicas cuando los datos de origen son a menudo ruidosos y ambiguos?

La computación neuromórfica busca construir sistemas informados por la arquitectura de cerebros biológicos. Estos sistemas tienen el potencial de analizar conjuntos de datos con mayor rapidez, precisión y menos recursos informáticos que el análisis convencional.

En el estado actual de la técnica, las personas que discuten la computación neuromórfica y el análisis de big data suelen hablar de redes neuronales. Si bien las redes neuronales de la generación actual son importantes para la resolución práctica de problemas y se discutirán en un artículo futuro, en realidad no se parecen mucho a los cerebros biológicos.


Fig. 1: Diagrama de células neuronales. Fuente: Wikimedia Commons.

Cómo funcionan las neuronas
La primera diferencia importante es la gran escala de conectividad en los cerebros biológicos. El núcleo de una célula nerviosa está en el centro de una red de fibras, o axones, cada uno de los cuales se ramifica en potencialmente miles de dendritas. Cada dendrita puede conectarse a una neurona vecina a través de una unión conocida como sinapsis. Aunque los análogos electrónicos a menudo definen esta red de conexiones como fija, no lo es. Las conexiones sinápticas se establecen y se rompen constantemente. Como explicó Jeff Hawkins, cofundador de Numenta, en una charla en la Reunión de Dispositivos Electrónicos IEEE 2015, “La memoria [biológica] es un problema de cableado, no un problema de almacenamiento”, y un gran problema de cableado.

En el neocórtex humano, responsable de funciones como la percepción sensorial, el razonamiento espacial y el lenguaje, hay millones de neuronas, cada una de las cuales puede comunicarse con miles de vecinos. El neocórtex por sí solo tiene miles de millones de conexiones. El cerebro en su conjunto tiene billones. A modo de comparación, las redes neuronales basadas en servidores más grandes tienen alrededor de 11 mil millones de conexiones.

Además, el cerebro es un sistema analógico. Los transistores de los circuitos electrónicos están encendidos o apagados. Los elementos de memoria almacenan 1 o 0. Las conexiones sinápticas no son directamente equivalentes a los capacitores de memoria, pero pueden ser fuertes o débiles, y pueden reforzarse o deprimirse en respuesta a estímulos.

Más precisamente, las neuronas se comunican a través de corrientes eléctricas resultantes del flujo de iones de sodio y potasio. Existen diferencias en las concentraciones de iones entre los fluidos intracelulares y extracelulares. Cuando una neurona presináptica libera un compuesto neurotransmisor, los canales iónicos de la neurona postsináptica se excitan o deprimen, aumentando o disminuyendo el flujo de iones entre la célula y el líquido extracelular. Doo Seok Jeong, científico principal del Instituto de Ciencia y Tecnología de Corea, explicó que la membrana celular de la neurona postsináptica actúa como un condensador. Los iones se acumulan hasta que se alcanza un umbral crítico, momento en el que un pico de "corriente sináptica" se propaga a lo largo de las fibras neurales hacia otras sinapsis y otras neuronas.

El capacitor se cargará y descargará repetidamente hasta que la concentración del neurotransmisor se disipe, por lo que la corriente sináptica en realidad consiste en una cadena de picos relacionados. La longitud de la cadena y la frecuencia de los picos individuales dependen del estímulo original. La respuesta de una neurona particular a una cadena de corriente sináptica particular generalmente no es lineal. La relación entre las señales de entrada y salida es la "ganancia" de la neurona.

Debe enfatizarse, sin embargo, que la relación entre los estímulos externos y la corriente sináptica no está clara. Los cerebros biológicos producen cadenas de picos de corriente sináptica que parecen codificar información. Pero no es posible trazar una línea entre la imagen de "gato" recibida por los fotorreceptores en la retina y un patrón específico de picos sinápticos generados por la corteza visual, mucho menos las asociaciones positivas y negativas con "felina" que la imagen podría producir en otras partes del cerebro. Varios factores, como el potencial no uniforme de la membrana celular, introducen "ruido" en la señal y provocan la pérdida de cierta información. Sin embargo, el cerebro tiene claramente mecanismos para extraer información crítica de datos ruidosos, para descartar estímulos irrelevantes y para adaptarse a la pérdida de datos inducida por ruido. La base biológica de estos mecanismos se desconoce en este momento.

Disparando picos de corriente sináptica
Al modelar el cerebro, se deben considerar al menos dos niveles. El primero es el mecanismo biológico mediante el cual se generan y propagan cadenas de corriente sináptica. El segundo es el papel de estos picos en la memoria y el aprendizaje. Ambos niveles enfrentan un compromiso entre precisión biológica y eficiencia computacional. Por ejemplo, muchas redes neuronales comerciales utilizan un modelo de "integración y disparo con fugas" (LIF) para describir la propagación de picos sinápticos. Cada neurona tiene un umbral predeterminado y "disparará" una señal sináptica a sus vecinas cuando se supere ese umbral. En las redes electrónicas, de manera similar, cada neurona aplica pesos predeterminados a las señales de entrada para determinar la señal de salida. La determinación rápida de los pesos apropiados para un problema particular es uno de los desafíos centrales del diseño de redes neuronales, pero una vez que se conocen los pesos, la señal de salida es simplemente el producto escalar de la señal de entrada con la matriz de pesos.

Este enfoque es computacionalmente eficiente, pero no biológicamente realista. Entre otras cosas, el modelo LIF ignora el momento de los picos sinápticos y, por lo tanto, la relación causal entre ellos. Es decir, la señal & # 8220A & # 8221 puede preceder o seguir a la señal & # 8220B & # 8221 y la respuesta de las neuronas biológicas dependerá tanto de la fuerza relativa como de la sincronización relativa de las dos señales. Un modelo LIF estricto solo reconocerá si la combinación de los dos superó el umbral del nodo. El comportamiento biológico es de naturaleza analógica, mientras que el comportamiento electrónico de las redes neuronales convencionales no lo es.

Dos alternativas al modelo LIF incorporan vías biofísicas adicionales, aumentando el realismo biológico a expensas de la eficiencia computacional. El modelo de neuronas de picos tiene en cuenta la tasa de recuperación de la membrana celular: la rapidez con la que el potencial de membrana vuelve a su valor nominal. Este modelo puede describir diferentes tipos de neuronas, pero conserva la eficiencia computacional al considerar solo las variaciones en el potencial de membrana.

Una alternativa mucho más sofisticada, el modelo de Hodgkin-Huxley, considera varias contribuciones biofísicas diferentes, incluido el potencial de membrana y las corrientes de iones de sodio y potasio. Establece la dependencia entre la conductancia de los canales iónicos y el potencial de membrana. Otras extensiones del modelo de Hodgkin-Huxley original reconocen varias corrientes de potasio y sodio diferentes e incorporan neurotransmisores y sus receptores. El modelo HH es sustancialmente más realista, pero también mucho más complejo computacionalmente.

Estos tres modelos describen los mecanismos fundamentales de generación y propagación de corrientes sinápticas en niveles crecientes de detalle. Para los procesos que llamamos "pensamiento" - memoria, aprendizaje, análisis - se requiere un paso adicional. En los cerebros biológicos, esta es la plasticidad sináptica, que es la capacidad del cerebro para fortalecer y debilitar, romper y rehacer las conexiones sinápticas. Las cadenas de picos sinápticos proporcionan la entrada para aprender las reglas, el siguiente nivel en el modelado del cerebro.

De la corriente a los datos: plasticidad sináptica
Una de las reglas de aprendizaje más básicas, propuesta en 1982 por los investigadores de la Universidad de Brown Elie Bienenstock, Leon Cooper y Paul Munro (BCM), expresa el cambio sináptico como un producto de la actividad presináptica y una función no lineal de la actividad postsináptica. Se expresa en términos de tasas de activación y no puede predecir la modificación dependiente del tiempo de las sinapsis.

Un modelo algo más sofisticado, la plasticidad dependiente de la sincronización de los picos, reconoce que la sincronización relativa de dos señales también es importante. ¿Se asocia una experiencia positiva o negativa con un estímulo en particular? ¿Qué tan cerca? Estos detalles afectan la fuerza relativa de las conexiones sinápticas. Los modelos STDP más básicos comparan la sincronización de pares de picos. Si el pico presináptico se produce antes del pico postsináptico, la conexión se mejora. De lo contrario, se debilita. Sin embargo, el modelo STDP básico no reproduce datos experimentales tan bien como lo hace el modelo BCM.

Una modificación propuesta, una regla de aprendizaje STDP basada en tripletes, compara grupos de tres picos, en lugar de pares. Se comporta como una regla BCM generalizada en el sentido de que las neuronas postsinápticas responden tanto a los patrones de picos de entrada como a las correlaciones entre los picos de entrada y salida. Estas correlaciones de orden superior son omnipresentes en los estímulos naturales, por lo que no es sorprendente que la regla del triplete reproduzca los datos experimentales con mayor precisión.

Cuál de estos modelos y reglas de aprendizaje es la “mejor” opción depende en gran medida de la situación. Los neurocientíficos buscan desarrollar modelos que puedan reproducir con precisión el comportamiento de los cerebros biológicos, con la esperanza de obtener información sobre los mecanismos biológicos detrás de la psicología humana. La computación neuromórfica busca utilizar mecanismos biológicos para informar la arquitectura de los sistemas electrónicos y, en última instancia, obtener soluciones mejoradas para problemas prácticos de análisis de datos. La reproducción de una cadena específica de picos sinápticos o un comportamiento de aprendizaje específico es secundaria a la precisión y la eficiencia computacional.

La segunda parte de esta serie mostrará por qué las "mejores" redes neuronales no son necesariamente las que tienen el comportamiento más "cerebral".

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Vascular Biology

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  • 2011 Dec 01
  • : C1378-C1388

Previous studies have shown that exposure to a hypoxic in vitro environment increases the secretion of pro-angiogenic growth factors by human adipose-derived stromal cells (hASCs) [Cao Y, et al., Biochem Biophys Res Commun 332: 370–379, 2005 Kokai LE, et al., Plast Reconstr Surg 116: 1453–1460, 2005 Park BS, et al., Biomed Res (Tokyo) 31: 27–34, 2010 Rasmussen JG, et al., Cytotherapy 13: 318–328, 2010 Rehman J, et al., Circulación 109: 1292–1298, 2004]. Previously, it has been demonstrated that hASCs can differentiate into pericytes and promote microvascular stability and maintenance during angiogenesis in vivo (Amos PJ, et al., Stem Cells 26: 2682–2690, 2008 Traktuev DO, et al., Circ Res 102: 77–85, 2008). In this study, we tested the hypotheses that angiogenic induction can be increased and pericyte differentiation decreased by pretreatment of hASCs with hypoxic culture and that hASCs are similar to human bone marrow-derived stromal cells (hBMSCs) in these regards. Our data confirms previous studies showing that hASCs: 1) secrete pro-angiogenic proteins, which are upregulated following culture in hypoxia, and 2) migrate up gradients of PDGF-BB in vitro, while showing for the first time that a rat mesenteric model of angiogenesis induced by 48/80 increases the propensity of both hASCs and hBMSCs to assume perivascular phenotypes following injection. Moreover, culture of both cell types in hypoxia before injection results in a biphasic vascular length density response in this model of inflammation-induced angiogenesis. The effects of hypoxia and inflammation on the phenotype of adult progenitor cells impacts both the therapeutic and the basic science applications of the cell types, as hypoxia and inflammation are common features of natural and pathological vascular compartments in vivo.

Role of caveolin-1 in endothelial BKCa channel regulation of vasoreactivity

  • Melissa A. Riddle,
  • Jennifer M. Hughes, and
  • Benjimen R. Walker
  • 2011 Dec 01
  • : C1404-C1414

A novel vasodilatory influence of endothelial cell (EC) large-conductance Ca 2+ -activated K + (BKCa) channels is present following in vivo exposure to chronic hypoxia (CH) and may exist in other pathological states. However, the mechanism of channel activation that results in altered vasoreactivity is unknown. We tested the hypothesis that CH removes an inhibitory effect of the scaffolding domain of caveolin-1 (Cav-1) on EC BKCa channels to permit activation, thereby affecting vasoreactivity. Experiments were performed on gracilis resistance arteries and ECs from control and CH-exposed (380 mmHg barometric pressure for 48 h) rats. EC membrane potential was hyperpolarized in arteries from CH-exposed rats and arteries treated with the cholesterol-depleting agent methyl-β-cyclodextrin (MBCD) compared with controls. Hyperpolarization was reversed by the BKCa channel antagonist iberiotoxin (IBTX) or by a scaffolding domain peptide of Cav-1 (AP-CAV). Patch-clamp experiments documented an IBTX-sensitive current in ECs from CH-exposed rats and in MBCD-treated cells that was not present in controls. This current was enhanced by the BKCa channel activator NS-1619 and blocked by AP-CAV or cholesterol supplementation. EC BKCa channels displayed similar unitary conductance but greater Ca 2+ sensitivity than BKCa channels from vascular smooth muscle. Immunofluorescence imaging demonstrated greater association of BKCa α-subunits with Cav-1 in control arteries than in arteries from CH-exposed rats, although fluorescence intensity for each protein did not differ between groups. Finally, AP-CAV restored myogenic and phenylephrine-induced constriction in arteries from CH-exposed rats without affecting controls. AP-CAV similarly restored diminished reactivity to phenylephrine in control arteries pretreated with MBCD. We conclude that CH unmasks EC BKCa channel activity by removing an inhibitory action of the Cav-1 scaffolding domain that may depend on cellular cholesterol levels.

A novel mechanism in maggot debridement therapy: protease in excretion/secretion promotes hepatocyte growth factor production

  • Kenjiro Honda,
  • Koji Okamoto,
  • Yasuhiro Mochida,
  • Kunihiro Ishioka,
  • Machiko Oka,
  • Kyoko Maesato,
  • Ryota Ikee,
  • Hidekazu Moriya,
  • Sumi Hidaka,
  • Takayasu Ohtake,
  • Kent Doi,
  • Toshiro Fujita,
  • Shuzo Kobayashi, and
  • Eisei Noiri
  • 2011 Dec 01
  • : C1423-C1430

Maggot debridement therapy (MDT) is effective for treating intractable wounds, but its precise molecular mechanism, including the association between MDT and growth factors, remains unknown. We administered MDT to nine patients (66.3 ± 11.8 yr, 5 male and 4 female) with intractable wounds of lower extremities because they did not respond to conventional therapies. Significant increases of hepatocyte growth factor (HGF) levels were observed in femoral vein blood during 48 h of MDT (PAG < 0.05), but no significant change was found for vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), transforming growth factor-β1 (TGF-β1), or tumor necrosis factor-α (TNF-α). We conducted NIH-3T3 cell stimulation assay to evaluate the relation between HGF and protease activity in excretion/secretion (ES) derived from maggots. Compared with the control group, HGF was significantly higher in the 0.05 μg/ml ES group (PAG & lt 0,01). Furthermore, protease inhibitors suppressed the increase of HGF (PAG & lt 0,05). The HGF expression was increased in proportion to the ES protein concentration of 0.025 to 0.5 μg/ml. In fact, ES showed stronger capability of promoting HGF production and less cytotoxicity than chymotrypsin or bromelain. HGF is an important factor involved in cutaneous wound healing. Therefore, these results suggest that formation of healthy granulation tissue observed during MDT results from the increased HGF. Further investigation to identify molecules enhancing HGF expression by MDT will contribute greatly to drug target discovery for intractable wound healing therapy.


Ver el vídeo: Canales Ionicos y Metabotropicos (Mayo 2022).


Comentarios:

  1. Henrick

    Has respondido rápidamente ...

  2. Akinojind

    En esto es una buena idea, mantengo.

  3. Nikobar

    notablemente, esta opinión tan valiosa

  4. Gall

    si existen los análogos?



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