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¿Un sistema inmunológico ingenuo es igualmente capaz de manejar nuevos antígenos como uno educado?

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Esta es una variación de la pregunta "¿el sistema inmunológico se queda sin memoria"?

Aquí hay un experimento mental (posiblemente imperfecto): se toman dos gemelos. Uno de ellos vive en una burbuja desde que nace. Uno de ellos es Mike Rowe de Dirty Jobs, y se expone a todo tipo de antígenos y vacunas. Cuando tienen 30 años, los expone a ambos a un antígeno que ninguno ha visto antes. ¿Lo que sucede?

PD: Tenga en cuenta que si bien este ejemplo es ilustrativo, mi pregunta es realmente sobre si hay alguna forma en la que la respuesta de un sistema inmunológico ingenuo a un antígeno nuevo sea diferente de la de un sistema inmunológico muy educado (que tampoco ha visto la antígeno antes). Por ejemplo, ¿se necesitaría la misma cantidad de antígeno para estimular el sistema inmunológico? ¿Sería diferente el recuento de anticuerpos varios meses o años después de la exposición?


Ambos pasarán por una respuesta inmune primaria y secundaria. Entonces, los primeros anticuerpos de baja afinidad se unirán, las células b correspondientes experimentarán maduración por afinidad, hipermutación somática hasta que estén disponibles anticuerpos de alta afinidad (perfectamente ajustados) y estos anticuerpos finalmente experimentarán un cambio de clase.

Dependiendo del antígeno, también se desencadenará una respuesta inmune innata como parte de la primera línea de defensa. No hay diferencia en la respuesta inmune entre estos dos hipotéticos hermanos.


Por qué las bacterias intestinales son esenciales para un sistema inmunológico saludable

Las células intestinales del colon están cubiertas por una capa protectora de moco, que algunas bacterias utilizan como alimento. Bajo el microscopio, esta capa de moco parece flores pequeñas.

La mayoría de las personas son conscientes de lo importante que es para nuestro bienestar tener un intestino sano, que depende de una microbiota intestinal sana. De hecho, pocas cosas perturban nuestras rutinas diarias, eventos sociales o incluso experiencias de viaje como la preocupación, el dolor y la vergüenza de un mal funcionamiento del sistema intestinal.

Incluso tenemos dichos que describen cómo el intestino puede afectarnos: a menudo usamos nuestro "presentimiento" para tomar decisiones difíciles, y cuando estamos nerviosos por una entrevista de trabajo o un gran examen, tenemos "mariposas" en el estómago y podemos Necesito hacer una carrera repentina hacia el baño.

Los investigadores están descubriendo y reconociendo cada vez más que otros sistemas de órganos están influenciados por el entorno intestinal, y estos vínculos están ganando atención como posibles factores en una serie de enfermedades, como la depresión y las enfermedades pulmonares.

Es posible que apenas estemos comenzando a descubrir las muchas formas en que un intestino sano o no saludable puede afectar nuestras vidas, pero ya sabemos mucho sobre las pequeñas bacterias importantes, es decir, sobre cómo afectan nuestro sistema inmunológico.

1. Las bacterias enseñan a nuestro sistema inmunológico cómo comportarse

El sistema inmunológico es el vínculo principal entre nuestras bacterias intestinales y su influencia en nuestra salud y enfermedad. Y ahora sabemos que esta educación comienza incluso antes de que nazcamos.

Anteriormente se suponía que el entorno prenatal en el útero estaba libre de bacterias, pero gracias a métodos analíticos cada vez más sofisticados, ahora sabemos que las bacterias ya están presentes en la placenta. Nacemos con un sistema inmunológico ingenuo y al principio estamos protegidos por anticuerpos de nuestra madre. Sin embargo, es necesario educar más a las células inmunitarias para aprender a proteger al cuerpo del daño cuando los anticuerpos maternos desaparecen. Esta educación es esencial para nuestra salud futura.

Las bacterias educan a nuestro sistema inmunológico desde el momento en que nacemos

También sabemos lo importantes que son las bacterias para mantener un sistema inmunológico normal a partir de experimentos con ratones de laboratorio libres de gérmenes nacidos sin ninguna bacteria.

Estos ratones tienen un sistema inmunológico inmaduro que carece de tipos importantes de células inmunitarias. Pero cuando se les proporciona incluso una flora bacteriana restringida, el sistema inmunológico madura y desarrolla células más diversas. Estos experimentos han proporcionado un amplio conocimiento sobre la función del sistema inmunológico y los efectos de una sola bacteria o de grupos específicos de bacterias.

La investigación realizada tanto en animales como en humanos nos ha ayudado a comprender los factores de la vida temprana del desarrollo de la enfermedad. Por ejemplo, sabemos que los niños nacidos de una cesárea tienen un mayor riesgo de desarrollar ciertas enfermedades; algunos estudios muestran hasta un 20 por ciento más de riesgo de diabetes tipo 1, asma y un mayor riesgo de obesidad, en comparación con los niños nacidos por vía vaginal.

Esto probablemente se deba al método de administración más limpio, que retrasa la colonización de las bacterias intestinales y la educación del sistema inmunológico. También se sabe que el tratamiento extenso con ciertos antibióticos a una edad temprana aumenta el riesgo de alergia y asma. La hipótesis de la higiene ha abierto el camino a esta línea de pensamiento, pero otros factores como el uso de antibióticos por parte de la madre y la planificación pretérmino de cesáreas con leche materna inmadura también pueden influir en estos mayores riesgos de enfermedad.

2. Las bacterias intestinales mantienen un sistema inmunológico equilibrado

A lo largo de la vida, estamos constantemente expuestos a cosas nuevas en nuestro intestino, nariz y pulmones, a través de nuestros alimentos y el medio ambiente, como aditivos alimentarios, polen en el aire o microorganismos no patógenos en el polvo o la suciedad. Pero afortunadamente, la mayoría de las personas tienen un sistema inmunológico saludable que maneja todos estos objetos invasores con facilidad.

Si no lo hiciera, provocaría una respuesta inflamatoria cada vez que probara un nuevo alimento o visitara un nuevo país con diferentes tipos de árboles. Este sería un uso de energía altamente ineficaz e innecesario.

La tarea esencial del sistema inmunológico es mantener un equilibrio entre reacción y tolerancia. Es fundamental que se establezca esta tolerancia, llamada tolerancia oral. Y una flora intestinal diversa establecida en la vida temprana con muchos tipos de bacterias, hongos y otros microorganismos, es crucial para esto, ya que les enseña a las células del sistema inmunológico que no todo es malo.

Dado que el equilibrio de las bacterias en nuestro intestino influye en el equilibrio de nuestro sistema inmunológico, una flora bacteriana desequilibrada con, por ejemplo, demasiados patógenos oportunistas puede cambiar el sistema inmunológico a un estado inflamatorio aumentado con el llamado "intestino permeable". Este estado inflamatorio puede afectar a otros sistemas del cuerpo y aumentar el riesgo de obesidad, diabetes tipo 1 y tipo 2 e incluso depresión.

3. Las bacterias intestinales malas pueden provocar enfermedades

La mayoría de las bacterias son beneficiosas, pero algunas son responsables de la progresión de la enfermedad.

Quizás sea de sentido común que las bacterias intestinales desempeñen un papel importante en las enfermedades directamente relacionadas con el intestino, como las enfermedades inflamatorias del intestino. Esto se ha estudiado durante años y, en la actualidad, hay tratamientos disponibles para corregir composiciones bacterianas sesgadas y ayudar a la recuperación de bacterias beneficiosas mediante el trasplante fecal en algunos pacientes con colitis. La mayoría de las personas también están familiarizadas con el uso de probióticos de venta libre, especialmente durante las vacaciones exóticas.

Las bacterias son supervivientes al mejor estilo darwiniano y, hasta cierto punto, se adaptarán al entorno en el que se encuentran. Ésta es, por ejemplo, la razón por la que se produce la resistencia a los antibióticos. Esto también significa que si se eliminan las bacterias buenas debido, por ejemplo, a la dieta o la medicación, algunos de los comensales oportunistas, o patógenos, se moverán inmediatamente y tratarán de llenar el vacío.

Una flora intestinal diversa es la más saludable

No es tan fácil cambiar permanentemente una flora intestinal establecida, ya sea para bien o para mal. Una vez alterada, la flora volverá a la normalidad en poco tiempo, al igual que cuando regresa a casa después de unas vacaciones y sigue su dieta habitual.

Pero un intestino desequilibrado puede formar un ciclo incorrecto, por lo que se refuerzan las funciones dañinas. En ratones de laboratorio, los investigadores han demostrado que cierta composición bacteriana está asociada con la diabetes tipo 1 y la obesidad; de hecho, los investigadores pudieron transferir la obesidad a los ratones delgados mediante el trasplante de la microbiota intestinal.

Todas estas microbiotas sesgadas tienen una cosa en común: la falta de diversidad. Es más probable que una microbiota diversa se recupere de las fluctuaciones poco saludables en la dieta y resista a los intrusos externos, y esto significa un sistema inmunológico mucho más tolerante y bien regulado.

El colon, visto aquí desde dentro, contiene más de 10,000,000,000,000 de células por gramo de contenido intestinal y entre 300 y 1000 especies bacterianas diferentes.

Las bacterias intestinales podrían conducir a una terapia de transferencia de microbiota personalizada

Entonces, ¿cómo podemos utilizar todo este conocimiento en el futuro?

Sabemos que la presencia o ausencia de bacterias es importante en el desarrollo de varias enfermedades. También sabemos que rara vez son solo una o dos cepas bacterianas las que marcan la diferencia, sino más bien un grupo completo de ciertas bacterias que influyen en otras bacterias.

Todo esto es muy difícil de estudiar en humanos, especialmente en escenarios complicados, donde estas comunidades bacterianas sesgadas causan problemas en otras partes del cuerpo.

Hasta ahora, los científicos se han centrado en comprender la presencia o ausencia de determinadas bacterias, pero lo que realmente nos interesa hoy en día es qué producen estas bacterias y qué señales envían al resto del cuerpo. Afortunadamente, ahora tenemos herramientas avanzadas a nuestro alcance para resolver esto.

La biología de sistemas con análisis genómicos completos, proteómicos completos y metabolómicos completos están revelando nuevos detalles sobre estas bacterias e incluso podrían conducir a un diagnóstico y tratamiento personalizados. Por ejemplo, es probable que en un futuro próximo, el examen de los pacientes incluya una evaluación completa de la microbiota o sus productos como una muestra de sangre de rutina, lo que conducirá a intervenciones precisas en la dieta o la administración de bacterias.

Deja que tus hijos se ensucien

Además, estos métodos ayudan a explicar otros mecanismos del cuerpo relacionados con las bacterias. Por ejemplo, un artículo de Nature de 2017 mostró que algunos de los efectos beneficiosos del medicamento para la diabetes tipo 2 "Metformina", que mejoran la sensibilidad a la insulina en pacientes con diabetes tipo 2, se deben a su efecto sobre la microbiota intestinal y sus productos. En particular debido a la promoción de las bacterias buenas Akkermansia Muciniphila.

Con estos métodos, podemos establecer relaciones de causa y efecto más claras entre las bacterias y los resultados, que anteriormente eran difíciles. En otras palabras, estamos un paso más cerca de rastrear exactamente qué parte del microbioma intestinal es diferente en un estado de enfermedad, mejorarlo con dieta, medicamentos o trasplantes de bacterias, y seguir el cambio en los productos y mensajeros bacterianos.

Los investigadores probablemente pronto podrán comprar sus ratones de laboratorio con una microbiota intestinal inductora de "diabetes u obesidad" o incluso con una microbiota humanizada. Esto podría mejorar nuestros modelos de enfermedades y hacerlos más efectivos. Incluso podría ayudarnos a comprender qué circunstancias son necesarias para mejorar de manera permanente la microbiota intestinal de una persona.

La investigación en nanotecnología está produciendo nuevas formas de administrar medicamentos, vacunas y bacterias al cuerpo. Imagine un contenedor de tamaño nanométrico con una mezcla bacteriana específica destinada a la parte distante del intestino, diseñado para proteger las bacterias y solo se abre cuando cumplen con la "clave" adecuada en la ubicación correcta, por ejemplo, una enzima o un valor de pH específico. .

Ya se están llevando a cabo estudios clínicos de la terapia de transferencia de microbiota en humanos y el uso de probióticos está aumentando (el trastorno del espectro autista mejora con la terapia fecal) y no hay duda de que se presentarán probióticos nuevos y más especializados en un futuro próximo (por ejemplo, el NxtGenProbio se espera que el proyecto arroje resultados interesantes).

El "diagnóstico" y tratamiento bacteriano personalizado sin duda sería una herramienta valiosa para los profesionales de la salud, pero es poco probable que se convierta en una herramienta de uso común en el corto plazo, ya que todavía existen muchos factores y riesgos desconocidos. Por ejemplo, ¿debería una "donación" fecal provenir de su propio intestino o de una parte diferente del intestino? ¿Cómo prevenimos la transferencia de bacterias malas junto con las buenas? ¿Son los miembros de la familia donantes más compatibles en comparación con un donante extranjero estándar?

Hasta entonces: deje que sus hijos se ensucien con la conciencia tranquila. está preparando su flora intestinal para que sea equilibrada y saludable.

Los muchos ejes de las bacterias intestinales

Las señales corren a lo largo de ejes desde el intestino hasta otras partes de nuestro cuerpo a través de neuronas, hormonas y, quizás lo más importante, a través del sistema inmunológico. A estos los llamamos "ejes" y ayudan a describir la conexión entre las bacterias intestinales y las enfermedades en otras partes del cuerpo.

El eje más estudiado hasta ahora es la conexión entre intestino y cerebro, ya que está documentado y es bien conocido entre los profesionales de la salud que los pacientes que padecen enfermedades inflamatorias del intestino suelen sufrir también depresión.

El intestino puede alterar la química del cerebro a través de vías neuronales y a través de mensajeros del sistema inmunológico, llamados citocinas, y estos mensajeros dependen del estado de la microbiota intestinal.

El estrés es un buen ejemplo: el estrés cambia la microbiota intestinal y las señales que llegan al cerebro pueden afectar nuestra conducta. Por ejemplo, el estrés en la vida temprana cambia la microbiota intestinal de los monos y las crías de rata, que se estresan al separarlos de sus madres prematuramente. Como resultado, su microbiota intestinal se altera y tienen niveles elevados de la hormona del estrés y una respuesta inmune diferente.

Otro eje es el eje intestino-hígado, que se estudia ampliamente en la investigación del hígado, ya que el 70% del flujo sanguíneo al hígado fluye directamente desde el intestino.

Las bacterias intestinales son una fuente vital de componentes grasos y de antígenos circulantes, y pueden afectar el riesgo de enfermedad del hígado graso.

3. Los ejes intestino-pulmón y intestino-riñón

El eje intestino-pulmón es de interés en la investigación de enfermedades respiratorias, donde la microbiota intestinal influye tanto en el asma, la EPOC, la neumonía e incluso en el desarrollo del cáncer.

Los científicos también han propuesto un eje intestino-riñón donde los malos productos tóxicos de un riñón enfermo afectan la microbiota y una mala microbiota aumenta la cantidad de toxinas liberadas como mecanismo de enfermedad en la enfermedad renal crónica.

Esta historia se vuelve a publicar por cortesía de ScienceNordic, la fuente confiable de noticias científicas en inglés de los países nórdicos. Lea la historia original aquí.


Fondo

Estamos siendo testigos de un cambio importante en el carácter conceptual de la inmunología desde un énfasis en la inmunidad como defensa a la inmunidad como interfaz de intercambio. La inmunidad debe ser considerada como un sistema comunicativo de la homeostasis interna que percibe y luego media la información ambiental (orgánica e inorgánica interna y externa) [1]. Para manejar esta complejidad, existe una necesidad creciente de modelos computacionales complejos para realizar experimentos in silico como complemento de los experimentos in vitro e in vivo. Uno de los puntos clave de la inmunidad es el concepto de discriminación entre uno mismo y uno mismo. En primer lugar, propusimos que para reconocerse a sí mismos y no a sí mismos, los linfocitos T deberían reconocer el conjunto mucho más pequeño de antígenos propios, en lugar del universo de antígenos no propios prácticamente ilimitado [2, 3]. El sistema inmunológico está continuamente en un estado de delicado equilibrio entre tolerarse a sí mismo y atacar a lo ajeno. Si se perturba este equilibrio, se producen reacciones autoinmunes. La tolerancia inmunológica tiene sus raíces en subconjuntos de células inmunitarias reguladoras, citocinas supresoras y vías de puntos de control inmunitarios [4].

Un buen ejemplo del delicado equilibrio entre la tolerancia inmunitaria y la intolerancia, y de la importancia de esta área de investigación, son los resultados ambiguos de The Cancer Immunotherapy Revolution [5], en el que las inmunoterapias recientemente aprobadas manipulan componentes del sistema inmunológico para atacar tumores. . Se están realizando cientos de ensayos clínicos para mejorar las respuestas y se están acumulando historias de éxito de pacientes con cáncer terminal que desafían las probabilidades y logran remisiones completas. Desafortunadamente, la manipulación del sistema inmunológico también ha resultado en un problema de seguridad importante: los eventos adversos iatrogénicos relacionados con la inmunidad (IrAE). Como resultado de la auto-tolerancia alterada, los EAI pueden presentarse con un amplio espectro clínico que involucra principalmente el intestino, la piel, las glándulas endocrinas, el hígado y los pulmones, pero que potencialmente pueden afectar cualquier tejido, y su incidencia puede alcanzar hasta el 90% de los casos. pacientes [6, 7].

Con el fin de ayudar en la caracterización cualitativa y el examen del delicado equilibrio inmunológico, hemos desarrollado el programa informático MiStImm, que es capaz de simular los complejos procesos de auto-discriminación del sistema inmunológico adaptativo. Sabemos que un modelo de computadora no puede simular de manera confiable todo el sistema inmunológico, sin embargo, la simulación de áreas de interés puede ser útil para probar ideas que ayuden en el diseño de experimentos in vivo e in vitro [8].

MiStImm utiliza una técnica de modelado basada en agentes [9] y puede simular algunos aspectos de la respuesta inmune humoral junto con sus componentes principales, incluyendo células T, células B, anticuerpos, señales de peligro, interleucinas, células propias y antígenos extraños. Estos componentes de simulación (llamados "agentes") determinan los nodos de una red inmune dinámica donde los enlaces son las interacciones potenciales entre dos elementos. La red inmunológica cambia paso a paso (en el tiempo) impulsada por eventos aleatorios. Usando la terminología de [10], un modelo simulado por MiStimm es un modelo basado en agentes que es en parte “estocástico basado en partículas individuales” y en parte “estocástico de número de partículas”. Un "elemento estocástico basado en partículas individuales" es un agente que modela células individuales y sus uniones aleatorias individuales con otras células o moléculas. En nuestro programa, este enfoque se utiliza para las células Th y las células B. Un "elemento estocástico de número de partículas" es una población de células o moléculas que están representadas en el modelo por las propiedades de la población y por el número de elementos que contiene. En nuestro programa, este enfoque se utiliza, p. Ej. para células propias y antígenos extraños. Debido a que nuestro modelo es estocástico, sus vínculos con otros elementos también se controlan de forma aleatoria. Una gran ventaja de este modelo es que puede incorporar fácilmente los tipos más importantes de células y moléculas junto con sus características esenciales y eventos de simulación que juegan un papel importante en las reacciones inmunes. En tal simulación, los eventos, por ejemplo, las interacciones de los componentes, ocurren al azar.Un modelo estocástico encaja bien con la maduración por afinidad de los linfocitos B en los que los eventos aleatorios son quizás los más característicos. También es adecuado para modelar el desarrollo de la población de células T reguladoras y la selección aleatoria de clones de células T específicos.

Para simplificar las cosas, elegimos el sistema inmunológico adaptativo humoral ya que la fase humoral (sangre o linfa) puede considerarse espacialmente homogénea, por lo que un volumen espacial microscópico puede representar bien toda la fase. Una de las principales ventajas de este enfoque es que no es necesario describir las posiciones espaciales reales y los movimientos espaciales en el modelo. En cambio, los componentes del modelo (agentes) eligen aleatoriamente uno de los otros componentes como socios de interacción, porque cualquier componente está lo suficientemente cerca como para participar en una interacción.

Como primera aplicación de MiStImm, hemos simulado dos modelos inmunes diferentes y luego hemos comparado el desempeño de ellos en la eficacia media de la discriminación entre uno mismo y uno mismo (ver los Resultados). El primer modelo se llama no centrado en uno mismo o Papel convencional del yo (CRS) donde incluso una reacción inmune primaria depende del reconocimiento de antígenos no propios por los receptores de células T y B [11-13]. El papel del yo en este modelo es que la gran mayoría de clones de células T y B autorreactivas se seleccionan y purgan del sistema inmunológico [14]. El segundo modelo llamado egocéntrico o Papel mejorado de uno mismo (ERS) que se basa en nuestro "modelo de una señal" publicado anteriormente [3]. Propusimos ese modelo (hipótesis) cuando buscábamos la respuesta a tres paradojas no resueltas de la inmunología:

(P1) ¿Cómo puede una pequeña fracción del genoma humano competir efectivamente con un grupo mucho mayor de ADN patógeno mutante [15]?

(P2) Teniendo en cuenta el hecho de que, en promedio, se forman 3 mutaciones cada una de las 10 16 veces que se duplican los 3 · 10 9 pares de bases de ADN de la célula durante la vida de un ser humano [16], "¿por qué el cáncer ocurre con tanta poca frecuencia"?

(P3) Teniendo en cuenta el hecho de que las células T requieren de tres a cinco días para alcanzar la fuerza de combate (porque son raras, de corta duración y su tiempo de duplicación es de al menos 6 h), sin embargo, ¿cómo se puede medir una respuesta de las células T en el ganglios linfáticos que drenan el sitio de la infección en un plazo de 12 a 18 h [17]?

Para explicar estas paradojas, hemos sugerido un nuevo modelo de células T [3] que podemos resumir a continuación. Hemos postulado que un estado estable dinámico, el llamado sistema acoplado, se forma a través de interacciones TCR-MHC complementarias de baja afinidad entre las células T y las células huésped. En tal condición, es suficiente reconocer lo que es el yo para atacar al no yo (respuesta a la pregunta 1). Hemos postulado que la presión evolutiva que impulsó la creación del repertorio del receptor de células T (TCR) fue principalmente la vigilancia homeostática del genoma (respuesta a la pregunta 2). El nuevo modelo implica que una fracción significativa de las células T policlonales vírgenes se recluta en la primera línea de defensa desde el comienzo mismo de una infección (respuesta a la pregunta 3). La variante computacional de nuestro modelo hipotético de células T es el modelo ERS, presentado en este artículo. El modelo ERS y CRS se resumen en la figura 1.

Respuesta inmune adaptativa humoral por el modelo ERS y CRS. El modelo ERS se describe mediante (a), (B) y (C), mientras que los modelos CRS se describen mediante (C) solo. a En el modelo ERS, una hipótesis interacción de afinidad débil comienza en la vida intrauterina y mantiene la imagen inmune de sí mismo durante toda la vida. Es suficiente para la homeostasis. El BCR de baja afinidad se une a los autoantígenos y presenta auto-péptidos en su MHCII a las células T auxiliares reguladoras (Threg), lo que asegura la supervivencia de las células B y Threg. B En el modelo ERS, otra interacción hipotética, interacción de afinidad intermedia inician la primera línea de defensa contra una infección algunas células B que tienen mayor afinidad BCR por los antígenos del patógeno capturan patógenos con afinidad intermedia y presentan péptidos extraños en su MHCII. Los péptidos extraños inhiben indirectamente la unión de las células Threg a estas células B durante un período de tiempo crítico, luego las células B secretarán señales de peligro hipotéticas. Las señales de peligro activan las células Th locales, que a su vez, liberan interleucinas que alimentan la activación local de las células T. De esta forma se induce una activación local no específica de células B y T policlonales, que es el principal mecanismo de defensa contra infecciones en el modelo ERS. La expansión clonal requiere maduración de la afinidad, lo que da como resultado un aumento de varias magnitudes de la afinidad de BCR, típicamente durante un tiempo de una semana. Las mutaciones aleatorias provocan la producción de células B con una amplia gama de afinidades por su antígeno extraño presentado. Las células B con mutaciones desfavorables no serán suficientemente activadas por el antígeno extraño y morirán, mientras que aquellas con una afinidad mejorada serán estimuladas para clonarse a sí mismas. C Reacción inmunitaria específica, aquí denominada como interacción de afinidad fuerte, aparece en los modelos ERS y CRS y está supervisado y respaldado por células Th específicas de péptidos patógenos, que requieren contacto directo a través de TCR con el MHCII del clon de células B en expansión. Estas interacciones de mayor afinidad conducirían entonces a la proliferación, activación y lisis de células T clonales de las células infectadas. Una vez eliminada la infección, las células T específicas podrían eventualmente convertirse en un clon de células T de memoria expandida, mientras que las células B podrían diferenciarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos específicos de la infección o células B de memoria. Esta interacción generalmente necesita varios días para comenzar de manera eficiente

Sin embargo, hay algunos modelos de simulación del sistema inmunológico que son capaces de simular un modelo inmunológico convencional (o estándar) como nuestro modelo CRS (por ejemplo, Basic Immune Simulator [18], C-ImmSim [19, 20], SIMISYS [21]), no se pueden utilizar directamente para modelar la teoría de la discriminación del yo-no-yo de nuestro grupo (presentada por el modelo ERS) y compararla con un modelo convencional. Sin embargo, cuando creamos MiStImm, adaptamos algunos principios de los modelos de simulación anteriores (consulte la Discusión para ver una comparación).

El objetivo principal de los experimentos de simulación del artículo actual es mostrar que el modelo ERS coincide con patrones reales y, además, analizar cómo los dos modelos (CRS y ERS) se enfrentan a una infección primaria crítica. Esa fue la razón principal por la que hemos desarrollado MiStImm.

En los Resultados mostramos que el modelo ERS no desarrolla reacciones autoinmunes a pesar de la existencia de la hipótesis de interacción TCR-MHC entre las células T y los autoantígenos en el modelo. La reacción autoinmune es una fuerte respuesta inmune de un organismo contra sus propias células y tejidos sanos. A pesar de la reacción débil de las células B y Th contra las células propias sanas en el modelo, los tamaños de estas poblaciones de células propias no están disminuyendo, por lo que no ocurre una consecuencia patológica de estas reacciones débiles.

También mostramos que el modelo ERS ofrece mejores resultados para superar una infección primaria crítica, respondiendo a la paradoja "¿cómo puede una pequeña fracción del genoma humano competir efectivamente con un grupo mucho mayor de ADN patógeno mutante?" Esperamos que nuestros resultados estimulen las investigaciones para realizar experimentos in vitro e in vivo que aclaren cuestiones sobre la discriminación del sistema inmunológico adaptativo entre uno mismo y el otro. También esperamos que MiStImm o algún concepto en él sea útil para la implementación y / o la comparación de otros modelos inmunes por parte de otros investigadores.


Introducción

Las garrapatas (Acari: Ixodida) son artrópodos ectoparásitos que se alimentan obligatoriamente de la sangre de una lista diversa de hospederos vertebrados, incluidos mamíferos, aves, reptiles e incluso anfibios. Hasta la fecha se han descrito más de 950 especies de garrapatas que, según características morfológicas y fisiológicas, se dividen en dos familias principales, Ixodidae (garrapatas duras), que comprende más del 75% de las especies de garrapatas, y Argasidae (garrapatas blandas) una tercera. La familia, conocida como Nuttalliellidae, es monoespecífica (1, 2). Como resultado de la expoliación de sangre [una sola hembra adulta ixodid puede ingerir más de

1 mL de sangre (3)], el huésped puede sufrir anemia, lo que impacta negativamente en la productividad del ganado y causa una enorme carga económica en todo el mundo. Por ejemplo, las pérdidas anuales estimadas debido a las reducciones en el aumento de peso y la producción de leche causadas por la garrapata del ganado. Rhipicephalus microplus son aproximadamente 3.240 millones de dólares solo en Brasil (4).

Además de ingerir sangre, las garrapatas también secretan saliva al huésped durante la alimentación. La saliva de las garrapatas, producida por sus glándulas salivales, devuelve el exceso de agua e iones al huésped, concentrando así la comida de sangre (5). La saliva de las garrapatas contiene un arsenal de moléculas bioactivas que modulan la hemostasia del huésped y las reacciones inmunes, lo que permite la adquisición de sangre (6, 7). Las propiedades antihemostáticas e inmunomoduladoras de la saliva también pueden facilitar la infección de patógenos que utilizan la saliva como vehículo para transmitirse al huésped durante la alimentación con sangre de garrapatas (6, 8). De hecho, las garrapatas son vectores versátiles de virus, bacterias, protozoos y nematodos, que causan enfermedades que amenazan la vida de los seres humanos y de otros animales, incluidos el ganado, las mascotas y la vida silvestre (9). Entre las enfermedades humanas, destacamos la enfermedad de Lyme, la zoonosis más común transmitida por garrapatas, causada por espiroquetas del Borrelia burgdorferi complejo sensu lato. Después de la transmisión por la picadura de una garrapata infectada, el signo clínico típico de la enfermedad de Lyme es el eritema migratorio, pero la infección puede extenderse y afectar las articulaciones, el corazón y el sistema nervioso (10).

El primer órgano con el que interactúa un patógeno adquirido en la harina de sangre es el intestino de la garrapata (Figura 1). Luego, el patógeno debe colonizar las células epiteliales del intestino y / o atravesar el epitelio intestinal para ingresar al hemocele, una cavidad corporal abierta llena de hemolinfa, el líquido que irriga todos los tejidos y órganos de la garrapata. Luego, el patógeno debe llegar a las glándulas salivales. En cada uno de estos órganos, el patógeno debe contrarrestar los factores inmunitarios de las garrapatas para que se transmita con éxito a través de la saliva al huésped vertebrado en una posterior alimentación de sangre (11). Algunos patógenos también tienen la capacidad de invadir los ovarios de las garrapatas y, por lo tanto, pueden transmitirse transováricamente a la progenie (Figura 1). Por lo tanto, la elucidación de los factores inmunes involucrados en las interacciones entre las garrapatas y los patógenos transmitidos por garrapatas (TBP) en cada uno de estos pasos es esencial para comprender la biología de las enfermedades transmitidas por garrapatas y puede ayudar a identificar objetivos para el desarrollo de nuevas estrategias para bloquear la transmisión de patógenos. En esta revisión, presentamos una actualización sobre los componentes de inmunidad humoral y celular de las garrapatas (Figura 1), incluidas las vías de señalización, los péptidos antimicrobianos (AMP), el metabolismo redox, las proteínas similares al complemento y la muerte celular regulada. Utilizando un enfoque comparativo con el sistema inmunológico de otros invertebrados, destacamos los desafíos de estudiar la inmunidad a las garrapatas, las brechas, como la profenoloxidasa (PPO) y las cascadas de coagulación, y las interconexiones, como la diafonía de la vía de señalización del sistema inmunológico. Además, también se analiza el papel de la microbiota de las garrapatas en la competencia de los vectores.

Figura 1 Principales interacciones entre los componentes del sistema inmunológico de las garrapatas, la microbiota y los patógenos. Los patógenos ingeridos en la harina de sangre llegan inicialmente al intestino de las garrapatas, donde interactúan con componentes de la microbiota intestinal y con moléculas citotóxicas, como los AMP (hemocidinas y AMP endógenos) y posiblemente con factores del metabolismo redox, a pesar de no estar completamente comprendidos. Los patógenos deben colonizar y / o atravesar el epitelio intestinal para llegar al hemocele, que está lleno de hemolinfa. En la hemolinfa, las moléculas similares al complemento se unen a patógenos que pueden ser engullidos o atrapados por procesos mediados por hemocitos denominados fagocitosis y nodulación, respectivamente. Los invasores también pueden ser eliminados por varios tipos de moléculas efectoras, incluidos los AMP, moléculas similares al complemento y factores del metabolismo redox. Las glándulas salivales de la garrapata devuelven el exceso de agua e iones de la sangre al huésped a través de la saliva, que también contiene moléculas antihemostáticas e inmunomoduladoras. Los patógenos utilizan la saliva de las garrapatas como vehículo que se transmite al huésped, en el que la infección puede ser facilitada por las propiedades de la saliva. Algunos patógenos también pueden colonizar los ovarios de las garrapatas y transmitirse a la progenie. En las glándulas salivales y los ovarios de las garrapatas, como en el intestino, los patógenos deben lidiar con los miembros de la microbiota residente, así como con las reacciones inmunitarias de las garrapatas. Se requieren estudios adicionales para dilucidar las moléculas responsables de la coagulación y melanización de la hemolinfa en las garrapatas.


Matanza selectiva

La respuesta inmune más deseable es aquella que detiene una infección en seco, antes de que se establezca en el cuerpo. La fagocitosis de bacterias en los tejidos y el bloqueo de la entrada del virus en las células mediado por anticuerpos funcionan de esta manera. Pero si, una vez que se establece una infección dentro de una célula, el sistema inmunológico deja de hacerlo, o si se ignora una célula que se había convertido en cáncer, los virus y cánceres serían imparables. Para hacer frente a estas eventualidades, las células del sistema inmunológico controlan poderosas armas letales. Esta habilidad es tan sorprendente que las células que se especializan en la ejecución se conocen como citotóxico células asesinas.

Los asesinos discriminan mediante el uso de receptores de reconocimiento. Las células T citotóxicas utilizan el TCR y el correceptor CD8 que, en conjunto, interactúan con el MHC I. De esta forma, pueden interrogar a cualquier célula nucleada del cuerpo. Cuando las células T citotóxicas reconocen una célula diana infectada, la matan rápidamente y pasan a la siguiente célula.

Células asesinas naturales, parte de la respuesta innata, utilizan un enfoque diferente para seleccionar sus objetivos. Estas células patrullan el cuerpo preguntándose si los tejidos que examinan expresan moléculas MHC I. Si las células que están siendo examinadas lo hacen, entonces se mueven, pero si no, se activarán y matarán. Esto proporciona un método alternativo de vigilancia, que no depende de un antígeno específico, y frustra una estrategia que emplean algunos patógenos de inhibir la expresión superficial del MHC I. Al insistir en que las células nucleadas informen sobre su producción de proteínas, la ventana de oportunidad que los virus tienen que pasar para tener éxito se reduce aún más.

La muerte celular es una función especializada que se produce en una serie de pasos. Primero, las células citotóxicas entran en contacto cercano con el objetivo y movilizan los gránulos intracelulares a esta área de contacto. Luego, estos gránulos se fusionan con la membrana celular de la célula citotóxica y liberan una serie de proteínas. Uno, llamado actuando, forma un poro en la membrana celular del objetivo. Este poro permite la entrada de otras proteínas llamadas granzimas que desencadenan una rápida muerte celular. Una segunda vía, que probablemente juega un papel menor en la citotoxicidad, es la que involucra a un receptor en las células citotóxicas llamado FasL unión a su socio en la célula objetivo llamada Fas. Esta interacción desencadena una señal de suicidio dentro de la célula objetivo.

Todas las células pueden suicidarse y este tipo de muerte celular se llama apoptosis es muy importante en el desarrollo y en el sistema inmunológico. En el timo, donde, como se explicó anteriormente, la mayoría de los linfocitos que buscan un papel como células efectoras útiles mueren, es a través del proceso de apoptosis que esto ocurre. La apoptosis también frustra algunas infecciones virales y protege a las células individuales para que no se vuelvan cancerosas. Los cánceres solo se desarrollan si tienen mutaciones que bloquean la activación de la apoptosis, y los virus producen proteínas para detener la activación de la apoptosis. De esta forma, la célula transformada o infectada puede sobrevivir a las señales que de otro modo la llevarían a suicidarse.

La última vía común de apoptosis es una cascada proteolítica que digiere el contenido de la célula y fragmenta su material genético, la célula se arruga y expone señales en su superficie que le dicen a los fagocitos vecinos que la coman. Las enzimas que llevan a cabo este proceso proceden de una familia denominada caspasas (cisteína proteasas que escinden proteínas después de residuos de ácido aspártico). Hay varias formas diferentes de iniciar este proceso, pero comparten una vía final común. Una característica de la apoptosis "normal", como ocurre en el timo, es que hace poco para estimular la inflamación. Esto significa que las células pueden morir sin iniciar una respuesta inmunitaria efectora. Por el contrario, en una infección agresiva, donde la muerte celular ocurre junto con señales que estimulan la activación inmune innata, también ocurrirán respuestas adaptativas acompañantes. Las respuestas inmunes exitosas alcanzan una correspondencia apropiada entre la amenaza y la respuesta, produciendo suficiente muerte para manejar la infección, pero no tanto como para comprometer al huésped. Si esto no se logra, el resultado puede ser desastroso a corto plazo, porque una infección no está controlada o porque la respuesta inmune es tan agresiva que el cuerpo colapsa. O peligroso a largo plazo porque se establece una infección crónica o porque el sistema inmunológico reacciona de forma exagerada y desarrolla respuestas específicas que atacan el tejido sano.


Materiales y métodos

El modelo computacional

Policlonalidad

En el presente modelo computacional, el reconocimiento específico en la inmunidad adaptativa se simula tomando prestadas ideas del cálculo binario (14). Los epítopos y paratopos están representados por cadenas de ceros y unos. Cuando un epítopo se encuentra con un paratopo, se comprueba la complementariedad de las cadenas en cada posición y se puntúa una coincidencia (o, de forma equivalente, una discordancia). Por lo tanto, la coincidencia es un número entre 0 y norte dónde norte es la longitud de las cadenas binarias que representan las dos regiones de unión. El modelo es policlonal ya que equipa células y moléculas (por ejemplo, receptores de linfocitos, receptores de células B, receptores de células T, complejos principales de histocompatibilidad (MHC), péptidos y epítopos de antígenos, inmunocomplejos, etc.) con cadenas de bits específicas para representan el & # x0201C sitio vinculante. & # x0201D

Esta definición minimalista permite una diversidad de 2 norte para cada inmunocito (CD4 & # x0002B o Th, CD8 & # x0002B o TC, B). Una configuración de este tipo puede modelar la reactividad cruzada con notable suavidad y precisión al predecir el efecto de la competencia entre células de reactividad cruzada.

Afinidad de unión

En vivo, la atracción paratopo-epítopo es la suma de interacciones electrostáticas e hidrofóbicas débiles cuando se yuxtaponen.En la simulación, dos entidades interactúan con una probabilidad que es función de la distancia de Hamming entre las cadenas binarias que representan el sitio de enlace de las entidades. Indicamos con metro = ||r, p|| & # x02208 <0 & # x02026 norte> la distancia o la coincidencia entre r, p & # x02208 <0 & # x02026 2 norte & # x02212 1>. Una analogía buena y ampliamente utilizada es la coincidencia entre una cerradura y su llave. Si más de un valor umbral metroC sobre norte se producen coincidencias de bits (es decir, 0 & # x020131 o 1 & # x020130), la interacción se permite con una cierta probabilidad que es una función del número de coincidencias entre las cadenas de bits. Esta fuerza de atracción (llamada afinidad o potencial de afinidad) es igual a uno cuando todos los bits correspondientes son complementarios. Específicamente, si metro = ||r, p|| es la distancia de Hamming entre las dos cuerdas r y pag, el potencial de afinidad F (metro) & # x02208 [0, 1] definido en el rango 0, & # x02026, norte es

dónde AL es un parámetro libre que determina la pendiente de la función, mientras que metroC & # x02208 <norte/ 2 & # x02026 norte> es el valor de corte (o umbral) por debajo del cual no se permite la vinculación.

Respuestas humorales y celulares

El modelo simula una forma muy simple de inmunidad innata y una forma elaborada de inmunidad adaptativa (que incluye respuestas inmunitarias tanto humorales como citotóxicas).

En el caso de una respuesta inmune innata por & # x0201C señal exógena & # x0201D (por ejemplo, patrón molecular asociado a patógenos, PAMP o agonista de PAMP, utilizado para adyuvantes específicos), la secuencia de activación comenzará con la estimulación de las células presentadoras de antígeno. El único mecanismo de este tipo que está incluido en el modelo explica la presencia de lipopolisacáridos en patógenos como en bacterias Gram-negativas.

Supuestos de trabajo

En el modelo, un solo ganglio linfático humano (o una parte de él) se mapea en una red cartesiana tridimensional. Los órganos linfoides primarios timo y médula ósea se modelan aparte: el timo (15, 16) está implícitamente representado por la selección positiva y negativa de timocitos inmaduros antes de que ingresen al sistema linfático, mientras que la médula ósea genera linfocitos B ya maduros. Por lo tanto, solo los linfocitos inmunocompetentes se modelan en la red.

El modelo C-IMMSIM incorpora varios supuestos o teorías de trabajo, la mayoría de los cuales se consideran mecanismos inmunológicos establecidos, que incluyen: (i) la teoría de la selección clonal de Burnet (17) (ii) la teoría de la deleción clonal (es decir, la educación del timo de T linfocitos) (18) (iii) la hipermutación de anticuerpos (19) (iv) la senescencia replicativa de las células T, o el límite de Hayflick (es decir, un límite en el número de divisiones celulares) (20) (v) T- anergia celular (21) y tolerancia inducida por dosis de Ag en células B (22) (vi) la teoría del peligro (23) (vii) la teoría de la red idiotípica (24). Se han utilizado variaciones del modelo básico para simular diferentes fenómenos que van desde la infección viral [por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (25) o el virus de Epstein-Barr (26)] hasta la inmunoprevención del cáncer y la hipersensibilidad tipo I (27, 28).

Cada paso de tiempo de la simulación corresponde a 8 h. Las interacciones entre las células determinan su comportamiento funcional. Las interacciones se codifican como reglas probabilísticas que definen la transición de cada entidad celular de un estado a otro. Cada interacción requiere que las entidades de celda estén en un estado específico eligiendo entre un conjunto de estados posibles (por ejemplo, na & # x000EFve, activo, en reposo, duplicando) que depende del tipo de celda. Una vez que se cumple esta condición, la probabilidad de interacción es el nivel efectivo de unión entre el ligando y el receptor.

A diferencia de muchos otros modelos inmunológicos, el presente no solo simula el nivel celular de las interacciones intercelulares sino también los procesos intracelulares de captación y presentación de antígenos. Se modelan las vías citosólica y endocítica. En el modelo, el antígeno endógeno se fragmenta y se combina con moléculas del MHC de clase I para su presentación en la superficie celular a los receptores CTL & # x00027, mientras que el antígeno exógeno se degrada en partes más pequeñas (es decir, péptidos), que luego se unen al MHC de clase II. moléculas para su presentación a los receptores T helpers & # x00027.

Estocasticidad

La ejecución estocástica de las reglas algorítmicas, como en un método de Monte Carlo, produce una secuencia lógica causal / efecto de eventos que culminan en la respuesta inmune y el desarrollo de la memoria inmunológica. El punto de partida de esta serie de eventos es la inyección de antígeno (el cebado). Esto puede tener lugar en cualquier momento después de que comience la simulación. En general, el sistema está diseñado para mantener un estado estable de la población global de células si no se aplica ninguna infección (homeostasis). Inicialmente, el sistema es & # x0201Cna & # x000EFve & # x0201D en el sentido de que no hay células de memoria T y B, ni células plasmáticas ni anticuerpos. Los diversos pasos de la respuesta inmune simulada dependen de lo que se inyecta, es decir, virus o bacterias.

El virus

Virus es el & # x0201C agente extranjero & # x0201D en el modelo. Está construido con epítopos de células B y péptidos de células T. Además, se replica, simulando una entidad viva, y la combinación de tres factores (velocidad de duplicación, infectividad y nivel de carga letal) da como resultado su & # x0201Cfitness & # x0201D, que es independiente de la antigenicidad. Cualquier infección comienza con la penetración del virus en una célula epitelial, aunque esta podría ser cualquier célula diana designada. Si la infección se cura o se vuelve persistente o incluso mata al ratón virtual depende de la dosis del virus, su aptitud y la fuerza de la respuesta inmune que ha provocado. Todas estas variables determinan si & # x02014 y en qué grado & # x02014 el éxito del sistema inmunológico & # x00027 requiere la cooperación de la rama celular y humoral, como se ha demostrado en varios estudios de simulación (13).

Modelado de desgaste activo

La atrición activa se realiza en la presente versión del modelo describiendo la liberación de IFN - & # x003B2 por macrófagos en presencia de altas concentraciones de señales de peligro, por ejemplo, en sitios de infección. Esta linfocina se difunde localmente y luego & # x0201C causa & # x0201D la muerte de las células T de memoria citotóxica por contacto. El efecto espectador limitado localmente de esta citoquina depende de la edad de la célula, pero también de su afinidad por el péptido viral. Específicamente, la muerte de las células citotóxicas se modela como un evento estocástico cuya probabilidad es proporcional a la edad de la célula e inversamente proporcional a la afinidad entre el TCR y el péptido unido al HLA de clase 1 (1, 5) de las células infectadas, es decir,

dónde a es la edad de la célula T (en unidades de días), F la afinidad de su TCR por el péptido viral como se define en la Ecuación (1) y I es la concentración local de IFN - & # x003B2 (en pg / ml). En la configuración experimental que vamos a describir en la siguiente sección, los parámetros de la Ecuación (2) se han elegido de la siguiente manera: k 1 = 1 0 6 & # x000D7 días - 1 yk 2 = 1 0 9 & # x000D7 (pg / ml) - Se tomaron 1 & # x000A0 para obtener una probabilidad de muerte que era mucho más fuerte para la memoria en comparación con el parámetro de células na & # x000EFve norte1 = 3 & # x0003E norte2 = 2 se eligieron para hacer de la edad el factor limitante de la matanza. El último término de la ecuación (2), (1 & # x02212 F) & # x02208 [0, 1], representa un factor protector para las células capaces de establecer una sinapsis inmunológica más fuerte durante el reconocimiento de péptidos en la membrana de las células infectadas y F por lo tanto, es la misma función en la ecuación (1).

Configuración experimental

El modelo representa tanto paratopos como epítopos por norte = Cadenas binarias de 16 bits. Una interacción exitosa paratopo-epítopo se limita a una coincidencia metro mayor o igual que el corte metroC = 13 sobre los 16 permitidos. Esta configuración da como resultado una diversidad de 2 16 para cada linfocito y da norte & # x02212 metroC = 4 clases coincidentes, lo que permite modelar el reconocimiento inmunológico y predecir el efecto de la competencia entre células con reactividad cruzada con una precisión razonable. En vivo, la diversidad entre los epítopos y entre los paratopos son alucinantes (conservadoramente, 10 10 a 10 12). Simular esos números, aunque teóricamente posible mediante la ampliación de los repertorios que se obtiene alargando las cuerdas, es prácticamente inviable por razones de cálculo.

Los experimentos de distancia antigénica

Al estudiar la memoria, es importante cuantificar el grado de reactividad cruzada entre antígenos relacionados. Tiempo en vivo Esta evaluación es difícil de lograr, la siguiente configuración de modelado nos permite medir el efecto de la reactividad cruzada en una respuesta inmune secundaria con bastante eficacia.

La serie de simulaciones que realizamos imita un experimento de cebado / desafío en un ratón virtual (o individuo) donde las inyecciones sucesivas llevan determinantes antigénicos iguales o diferentes (ver Figura complementaria 2). El cebado de la infección se realiza siempre con el mismo virus, pero el desafío o infección secundaria que se realiza posteriormente se realiza con un virus diferente cuyo péptido se encuentra a una distancia definida D del cebado. Usamos norte/ 2 = 8 bits para representar un péptido de virus, por lo que tenemos D = 0 & # x02026 8 niveles de reacción cruzada eligiendo adecuadamente la pareja principal / desafío. Los péptidos virales se presentan a los receptores de células T unidos a la molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) y, de hecho, en el modelo, la coincidencia es una norte-bit coincidencia. Sin embargo, para simplificar, la contribución a la afinidad dada por la parte del receptor celular que se une a la parte de la molécula de MHC se establece en un valor constante para no influir en la compatibilidad general con el virus. En otras palabras, la afinidad entre los receptores y los péptidos de virus portadores de MHC depende solo de un norte/ 2 = coincidencia de 8 bits en lugar de una norte coincidencia de bits.

Deje que & # x00027s llame V I el virus inyectado primero (es decir, el cebador en el momento tI), V II el virus inyectado posteriormente (el retador en el momento tII) y D la & # x0201Cbit distancia & # x0201D entre V I y V II , es decir, D = ||V I , V II ||. Los experimentos realizan el protocolo que consiste en una inyección de cebado que siempre se realiza con el mismo virus V I = V 0 y una inyección de desafío consistente en una cierta dosis saturante de uno de los nueve virus reportados en la Tabla 1 que también incluye V0. Por lo tanto V II = V k para k = 0 & # x02026 8. Tenga en cuenta que el conjunto de péptidos virales elegidos es tal que D = ||VI, Vj|| = |I & # x02212 j|, para todas las opciones de yo, j & # x02208 <0 & # x02026 8>. Siguiendo esta descripción, es conveniente nombrar los experimentos en base a la distancia entre el cebado con V0 y desafiar con Vk. Por ejemplo, llamamos D = 3 el experimento en el que V I = V 0 y V II = V 3 porque d = & # x02016 V I, V II & # x02016 = & # x02016 V 0, V 3 & # x02016 = 3. Tiempo D = 0 se da cuenta de la respuesta homóloga, y de hecho puede ser considerado el control, D = 1 a D = 6 representan casos de reactividad cruzada, con progresivamente menos coincidencias. Finalmente, D = 7 y D = 8 son heterólogo respuestas (es decir, ninguna coincidencia). Observamos que todos los péptidos virales se eligen para que sean distantes con respecto a los auto-péptidos, para evitar tener que lidiar con respuestas autoinmunes, que están fuera del alcance de este trabajo.

tabla 1. Los virus utilizados en los experimentos se numeran de cero a ocho.

El espacio simulado equivale a una fracción del sistema linfático representado a la vez. Este volumen simulado es de 10 microlitros o, equivalentemente, de 10 milímetros cúbicos. Tanto el cebado como el desafío consisten en inyectar un saturando Dosis viral de 103 partículas virales por microlitro. Para todos los experimentos, la configuración es idéntica a excepción de los dos virus inyectados, V I y V II . Por lo tanto, el espacio simulado se llena con el mismo número inicial de células (es decir, no se permite la variabilidad), los virus comparten las mismas tasas de infectividad y replicación, etc. Además, dado que el modelo es estocástico, para cada configuración D & # x02208 <0 & # x02026 8>, repetimos los experimentos 100 veces para cada protocolo y luego calculamos las estadísticas (promedios y desviaciones estándar).

Definiciones útiles

Con el objetivo de definir dos cantidades que ayuden a medir el efecto de la reactividad cruzada, ahora necesitamos introducir algo de formalismo.

Llamamos diversidad D el conjunto de posibles cadenas de bits de longitud norte en el sistema de base diez, es decir, D = <0 & # x020262 norte/ 2 & # x02212 1>. Lo indicamos por norter(t) el número de células T citotóxicas con especificidad r & # x02208 D en el momento t. Para cada virus V la distancia de Hamming crea las clases equivalentes en el conjunto de receptores celulares D. En otras palabras, dos receptores r1 y r2 están en la misma clase coincidente para V si ||r1, V|| = ||r2, V|| = metro. Por tanto, podemos definir qmetro(t) como el número total de células que coinciden con el virus V con metro bits, es decir, & # x02200metro & # x02208 <0 & # x02026 norte>

Entonces llamamos Ametro(t) la afinidad de la respuesta al péptido del virus V relativo a la clase correspondiente metro & # x02208 <0 & # x02026 norte>, es decir, todos los linfocitos que son equivalentes en términos de afinidad. Esta cantidad se calcula sumando el número de células con receptor coincidente con metro bits del péptido del virus y multiplicado por el valor de afinidad F(metro), es decir, & # x02200metro & # x02208 <0 & # x02026 norte>

Finalmente, definimos la afinidad total por virus. V como

Tenga en cuenta que, dado que estamos interesados ​​en cuantificar los efectos de la reactividad cruzada sobre la respuesta inmune secundaria, todas las cantidades qmetro(t), Ametro(t) y ejército de reserva(t) debe considerarse relativo a V II y estar escrito, por ejemplo, A m I I. Sin embargo, para simplificar la representación, simplemente evitamos el uso de superíndices y escribimos Ametroetc.

Además, llamamos V II (t) la cantidad de partículas virales a la vez t del virus del desafío y definir

el momento de eliminar el virus V II , es decir, una medida de la rapidez con la que la respuesta erradica el virus inyectado en el momento t II.

Ahora podemos definir finalmente dos medidas casi complementarias. El primero es el eficacia de la respuesta inmune al segundo virus inyectado V II. La eficacia mi(D) es una función de la distancia

al primer virus inyectado V I = V 0 y se define como el valor pico de ejército de reserva(t) por t & # x02265 tII dividido por el tiempo para eliminar el virus tC. En fórmula

La eficacia mide qué tan buena es la respuesta inmune a V II es en términos de cuántas células T citotóxicas se desarrollan por expansión de clones y qué tan rápido se elimina el virus. Claramente, el valor máximo de la eficacia se logra para D = 0 debido a la memoria inmune desarrollada para responder a V I = V 0, pero disminuye al aumentar la distancia D entre prime V0 e inyección de desafío V II .

El valor máximo alcanzado por la suma de todos los recuentos de Tc qmetro(t) por metro = 0 & # x02026 norte promediado sobre una serie de simulaciones (& # x02329 & # x000B7 & # x0232A indica promedios) se puede designar como

Los recuentos de células se calculan para cada experimento de distancia antigénica. Por lo tanto, podemos usar superíndices para indicar un experimento específico y hacer referencia a esta cantidad en el caso D = 8 como & # x02329 M & # x0007E & # x0232A d = 8. Este valor mide la magnitud de la respuesta inmune citotóxica a V I I = V 8. Dado que corresponde a la respuesta completamente heteróloga, el efecto de la MaN es cero y la cantidad en la Ecuación (6) es máximo con respecto a D. El otro caso extremo se encuentra cuando D = 0, correspondiente a una respuesta inmune homóloga para la que la memoria inmune se ajusta tan perfectamente al segundo virus inyectado V I I = V 0 = V I que este último se elimina sin necesidad de una expansión clonal de células T citotóxicas. La medida que llamamos compresión entonces se define como

y es la diferencia del número máximo de recuento de células T citotóxicas que se puede alcanzar en ausencia de memoria. En otras palabras, esta medida cuantifica el grado de impedimento (o reducción, de ahí el nombre de compresión) de la respuesta na & # x000EFve debido a la presencia de células de memoria de reacción cruzada contra infecciones pasadas. La compresión es máxima para D = 0 y disminuye para mayor D alcanzando su mínimo para D = 8.


Estudios in vivo

El modelo de inmunidad humana más relevante desde el punto de vista fisiológico es el estudio de los propios seres humanos en la salud y la enfermedad. Comprender la variación inmunológica entre las personas también puede decirnos mucho sobre cómo funciona el sistema inmunológico como una unidad holística durante el estado estable y las perturbaciones inmunológicas. Los experimentos que se remontan a poco después de la pandemia de influenza de 1918 indican que las personas se ofrecieron como voluntarias para realizar estudios de desafío de infecciones para mejorar la comprensión de la transmisión de enfermedades, la memoria inmunitaria y el curso clínico de la infección [140,141,142]. Los estudios actuales in vivo en seres humanos se someten a una rigurosa revisión ética y, en el caso de los modelos de provocación humana en particular, los chequeos médicos antes de la participación forman parte de la evaluación de inclusión / exclusión [143]. Los estudios in vivo pueden informarnos sobre la naturaleza fundamental de las funciones de las células inmunes, como la proliferación homeostática y la retención de la memoria, que anteriormente se estudiaban casi exclusivamente en ratones. Por ejemplo, en un estudio reciente de 10 años de los receptores de la vacuna contra la fiebre amarilla, Akondy et al. [144] determinó que las células T CD8 específicas de la vacuna persistentes a largo plazo se originan a partir de divisores rápidos tempranos, posteriormente se dividen menos de una vez al año y mantienen un perfil transcripcional distinto [144].

Variación inmune natural

Se pueden obtener conocimientos al comprender la variación inmune humana y los llamados "experimentos de la naturaleza". En los últimos años se han realizado esfuerzos a gran escala para cuantificar los factores genéticos y ambientales (por ejemplo, exposición a patógenos, inmunización, infección crónica, microbioma o salud materna) que contribuyen a la variación inmunitaria observada entre personas sanas.Las contribuciones relativas parecen variar según el tipo de célula y las poblaciones humanas estudiadas, ya que las respuestas inmunitarias innatas se han identificado como más controladas genéticamente en comparación con las respuestas adaptativas [145,146,147]. La comprensión de la variación inmune también ha sido un área particularmente rica para la investigación del VIH, con avances en la comprensión de las características inmunológicas de la resistencia contra la infección a pesar de la exposición repetida al virus, el control viral a largo plazo y la no progresión al SIDA, incluso en ausencia de anti-infección. -medicamentos retrovirales [148, 149].

Los pacientes con inmunodeficiencia primaria que presentan una constelación de susceptibilidad a enfermedades infecciosas y / o autoinmunidad también son una ventana a los aspectos más mecanicistas de la inmunidad humana. En un caso clínico reciente, se demostró que la deficiencia de CD70 tiene un efecto perjudicial sobre las respuestas de las células T a las células B infectadas con el VEB [150]. Izawa y col. [150] mostró que la interrupción de la vía de coestimulación CD27 / CD70 resultó en una función citolítica de células T defectuosa y proliferación contra células B infectadas con EBV a través de un proceso mediado por TCR. La reconstitución de la expresión de CD70 restauró la actividad funcional normal. Los individuos con estas raras mutaciones innatas y su tratamiento posterior han revelado mucho sobre la señalización celular en las células inmunes humanas y las interacciones huésped-patógeno con exquisito detalle.


El citómetro de flujo y los CD

La combinación de anticuerpos monoclonales conjugados con fluorocromo con la oportuna invención del citómetro de flujo / clasificador de células activado por fluorescencia (FACS) por Len Herzenberg y sus colegas revolucionó la inmunología [41]. Por primera vez, se pudo identificar y separar un gran número de células individuales dentro de una población de células mononucleares de la sangre o del bazo y los ganglios linfáticos. Stuart Schlossman junto con Ellis Reinherz y Jerry Ritz y sus colegas informaron que los anticuerpos monoclonales podrían usarse para identificar subconjuntos funcionales de linfocitos y células leucémicas [42-44], y promovieron esfuerzos cooperativos que llevaron a muchos investigadores en el transcurso de la próxima década para identificar cientos de anticuerpos monoclonales que reaccionan con moléculas de la superficie celular o Clusters of Determinants (CD) que detectan y discriminan subconjuntos y funciones de linfocitos separados. Ahora es una rutina enviar sangre al laboratorio clínico para determinar el recuento diferencial de linfocitos T CD3 + (subconjuntos CD4 + y CD8 +) [44, 45], linfocitos B (CD20 +) [46], linfocitos NK (CD16 / 56 +) [47] y monocitos (CD14 +) [48], que se realiza utilizando el citómetro de flujo y algunos de los primeros anticuerpos monoclonales específicos del subconjunto de linfocitos notificados.


Cómo funcionan los anticuerpos para destruir a los invasores

Un anticuerpo no destruye los microorganismos por sí mismo. En cambio, el anticuerpo que se ha elaborado en respuesta a un

TÉRMINOS CLAVE

Respuesta de anticuerpos & # x2014 La respuesta inmune específica que utiliza las células B para neutralizar bacterias y virus libres.

Célula presentadora de antígeno (APC) & # x2014 Un macrófago que ha ingerido una célula extraña y muestra el antígeno en su superficie.

Linfocito B & # x2014 Glóbulo blanco del sistema inmunológico que produce anticuerpos.

Celda & # x2014 respuesta mediada: la respuesta inmune específica que utiliza las células T para neutralizar las células que han sido infectadas con virus y ciertas bacterias.

Sistema complementario & # x2014 Una serie de 20 proteínas que complementan las proteínas del complemento del sistema inmunológico destruyen las células infectadas por virus y mejoran la actividad fagocítica de los macrófagos.

Célula T citotóxica & # x2014 Un linfocito T que destruye las células infectadas por virus en la respuesta inmune mediada por células.

Linfocito T colaborador & # x2014 El & # x2019 lynch pin & # x2019 de las respuestas inmunitarias específicas Las células T colaboradoras se unen a las APC (células presentadoras de antígenos), activando tanto la respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos como la mediada por células.

Respuesta inflamatoria & # x2014 Una respuesta inmune inespecífica que provoca la liberación de histamina en un área de la lesión también estimula el flujo sanguíneo y la actividad de las células inmunes en los sitios lesionados.

Linfocito & # x2014 Glóbulos blancos.

Macrófago & # x2014 Una célula inmunitaria que engulle células extrañas.

Complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) & # x2014 Las proteínas que sobresalen de la superficie de una célula que identifican a la célula como propia.

Celda de memoria & # x2014 Las células T y B que quedan después de una respuesta inmune primaria, estas células responden rápidamente a las invasiones posteriores del mismo microorganismo.

Célula asesina natural & # x2014 Una célula inmunitaria que mata las células de tejido infectadas al perforar un agujero en la membrana celular.

Neutrófilos & # x2014 Una célula inmunitaria que libera una sustancia química que mata las bacterias. Los neutrófilos son prominentes en la respuesta inflamatoria.

Defensas inespecíficas & # x2014 Defensas como las barreras y la respuesta inflamatoria que generalmente se dirigen a todas las células extrañas.

Fagocito & # x2014 Una célula que engulle a otra célula.

Célula de plasma & # x2014 Célula B que secreta anticuerpos.

Respuesta inmune primaria & # x2014 La respuesta inmune que se desencadena cuando el cuerpo se encuentra por primera vez con un antígeno específico.

Respuesta inmunitaria secundaria & # x2014 La respuesta inmune que se produce cuando el cuerpo encuentra un antígeno específico por segunda vez debido a la presencia de células de memoria, esta respuesta suele ser mucho más rápida que la respuesta inmune primaria.

Defensas específicas & # x2014 Las respuestas inmunes que se dirigen a antígenos específicos incluyen el anticuerpo y las respuestas mediadas por células.

Célula T supresora & # x2014 Linfocitos T que desactivan las células T y B.

Células T & # x2014 Glóbulos blancos del sistema inmunológico que permiten la producción de anticuerpos, suprimen la producción de anticuerpos o destruyen otras células.

Vacunación & # x2014 Inducir al cuerpo a producir células de memoria mediante la introducción artificial de antígenos en el cuerpo.

El microorganismo específico se une al antígeno específico en su superficie. Con la molécula de anticuerpo unida a su antígeno, el microorganismo es atacado por células inmunes destructivas como macrófagos y células NK. Los microorganismos marcados con anticuerpos también pueden ser destruidos por el sistema del complemento.


Referencias

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Ver el vídeo: Sistema Inmunológico - Antígenos - Inmunógenos (Mayo 2022).


Comentarios:

  1. Charlie

    Words are bigger!

  2. Meztizil

    No me conviene en absoluto.

  3. Month

    Es más fácil golpearse la cabeza contra la pared que implementar todo esto en su forma normal



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