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¿Cuál es la posición genómica de la variación de HLA-B * 1502?

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He buscado la posición y el ID de SNP de HLA-B * 1502 variación. Sin embargo, no pude encontrar dónde se ubicaba exactamente esta variante en el genoma o en el gen HLA-B.


HLA-B * 1502 no es un ID de SNP, sino el nombre de un alelo de HLA-B. Este alelo está formado por múltiples mutaciones que se pueden encontrar aquí.


Patrones genómicos y de red de la variación genética de la esquizofrenia en las regiones aceleradas de la evolución humana

La persistencia de la esquizofrenia en la población a pesar de las reducciones asociadas en la aptitud y la fecundidad sugiere que la base genética de la esquizofrenia tiene una historia evolutiva compleja. Un metaanálisis reciente de estudios de asociación del genoma de la esquizofrenia ofrece nuevas oportunidades para evaluar las trayectorias evolutivas de los loci asociados a la esquizofrenia. En este estudio, planteamos la hipótesis de que los componentes de la arquitectura genética de la esquizofrenia son atribuibles a la evolución específica del linaje humano. Nuestros resultados sugieren que los loci asociados a la esquizofrenia se enriquecen en genes cercanos a regiones humanas aceleradas (HAR) previamente identificadas. Específicamente, encontramos que los genes cercanos a los HAR conservados en primates no humanos (pHAR) están enriquecidos para los loci asociados a la esquizofrenia, y que los genes de la esquizofrenia asociados al pHAR están bajo una presión selectiva más fuerte que otros genes de la esquizofrenia y otros genes asociados al pHAR. Además, evaluamos los genes de la esquizofrenia asociados a pHAR en contextos de redes reguladoras para investigar las funciones y mecanismos moleculares asociados. Encontramos que los genes de la esquizofrenia asociados a pHAR se enriquecen significativamente en un módulo de coexpresión relacionado con GABA que se encontró previamente que estaba regulado diferencialmente en individuos afectados por esquizofrenia versus controles sanos. En otras dos redes independientes construidas a partir de perfiles de expresión génica de muestras de corteza prefrontal, encontramos que los genes de esquizofrenia asociados a pHAR están ubicados en posiciones más centrales y sus longitudes de camino promedio a los otros nodos son significativamente más cortas que las de otros genes de esquizofrenia. Juntos, nuestros resultados sugieren que los HAR están asociados con roles funcionales potencialmente importantes en la arquitectura genética de la esquizofrenia.

Palabras clave: GWAS esquizofrenia de redes de evolución acelerada humana.


Variación genética I: ¿Qué es un SNP?

Si ha leído alguna de las muchas historias últimamente sobre Craig Venter o el genoma de Jim Watson, probablemente haya visto aparecer un "SNP" en alguna parte. Quizás se esté preguntando, y con razón: ¿qué es un SNP?

No temas, espero que esta publicación responda a algunas de esas preguntas.

SNP significa Polimorfismo de nucleótido simple. Eso es un bocado. Significa que algunas personas tendrán una base en una posición determinada, en una secuencia de bases, y otras personas tendrán una base diferente en esa posición. Las dos formas de SNP se denominan "alelos". (Por lo general, hay dos formas, pero eso no siempre es cierto). Si comparamos dos secuencias de ADN y contienen un SNP, es posible que veamos algo como esto:

Si observamos un rastro de un cromatograma y tenemos una muestra mixta de ADN (tienes ADN de tu mamá y tu papá, por lo que tu ADN es una mezcla), un SNP se ve así:

Aquellos de ustedes que han tomado genética probablemente estén mirando esto y digan, uh seguro, eso es una mutación de sustitución, ¿verdad? ¿Qué lo hace tan especial?

Los SNP son diferentes porque se heredan. Las mutaciones pueden ocurrir en cualquier molécula de ADN, en cualquier célula, pero son solamente heredados si se encuentran en el ADN que se transmite a nuestra descendencia. Por ejemplo, es probable que se produzcan mutaciones en el ADN de las células de mi piel cuando paso demasiado tiempo al sol. Sin embargo, a diferencia de un SNP, mis hijos no tendrán esas mutaciones. Solo obtienen el ADN mitocondrial y el conjunto de cromosomas que yo aporto cuando mi cuerpo produce sus óvulos.

El hecho de que los SNP se hereden es genial. Podemos usar SNP para observar los patrones de migración humana y ver dónde han estado los antepasados ​​de las personas. También podemos usar SNP para identificar afecciones médicas y evaluar la capacidad de alguien para metabolizar medicamentos, como warfarina o cafeína. Otros datos divertidos sobre los SNP:

  • Los SNP ocurren aproximadamente cada 200-1000 bases.
  • Los SNP suelen ser binarios. Es decir, podría encontrar una A o G en una posición determinada, pero es mucho menos probable que encuentre una A, G o C.
  • El proceso de realizar una prueba genética para identificar qué SNP tiene se llama "genotipificación".
  • Craig Venter tiene 3.213.401 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) (1).

Los SNP no son la única forma de variación genética. Cubriré algunos de los demás (indeles, inversiones, etc.) más adelante.


Farmacogenómica

Los estereoisómeros son metabolizados por diferentes enzimas de fase 1: el metabolismo predominante del isómero S es CYP2C9 mientras que el metabolismo de R-warfarina es principalmente CYP3A5 con participación de cualquiera de los CYP.

algún metabolito inactivo, el ácido 6-tiourico, se producirá a través de la vía de la xantina oxidasa, pero esta enzima se satura.

Se han identificado más de 300 genes ADME e incluso más genes diana de fármacos en el genoma humano.

Entorno experimental difícil: recolección de tejidos y reclutamiento de voluntarios sanos

Desafíos teóricos: integrar la variación entre individuos y poblaciones en los conceptos biológicos del sistema

Cambios epigenéticos: pueden influir en los patrones de expresión de una manera dependiente del tiempo, el medio ambiente y el tejido.

gemelos, hermanos, padres / hijos

información del fenotipo: afectado / no afectado (por ejemplo, cáncer de próstata)

basado en la herencia mendeliana

Los estudios de genes candidatos buscan asociación entre variantes en GENES específicos y estados de ENFERMEDAD.

enfermedades comunes pero complejas (cánceres) (análisis poligénico)

Las variantes genéticas con un efecto pequeño sobre el riesgo de enfermedad serán difíciles de detectar sin muestras grandes (significación estadística).

Es posible que las plataformas de genotipado no brinden una cobertura completa de todas las variantes comunes en el genoma, lo que lleva a un menor poder estadístico para detectar ciertas variantes

10% de los medicamentos aprobados por la FDA) contienen información PGX (esta es una pequeña cantidad)

Actualmente, pocos de ellos se utilizan para tratamientos individualizados.

(por ejemplo, trastuzumab para el cáncer de mama que sobreexpresa HER2 y HLA-B * 5701 para la hipersensibilidad a abacavir)

indicado para el tratamiento de diversos trastornos relacionados con el ácido gástrico (úlceras, ERGE) o en combinación con 1/2 antibióticos para H. pylori


Referencias

Smedley, A. Raza en América del Norte: origen y evolución de una cosmovisión (Westview, Boulder, 1999).

Sankar, P. y Cho, M.K. Genética. Hacia un nuevo vocabulario de variación genética humana. Ciencias 298, 1337–1338 (2002).

Foster, M.W. & amp Sharp, R.R. Raza, etnia y genómica: clasificaciones sociales como representantes de la heterogeneidad biológica. Genome Res. 12, 844–850 (2002).

Schwartz, R.S. Perfiles raciales en la investigación médica. N. Engl. J. Med. 344, 1392–1393 (2001).

Haga, S.B. y Venter, J.C. Genetics. La FDA corre en la dirección equivocada. Ciencias 301, 466 (2003).

Risch, N., Burchard, E., Ziv, E. & amp Tang, H. Categorización de los seres humanos en la investigación biomédica: genes, raza y enfermedad. Genome Biol. 3, comentario 2007 (2002).

Burchard, E.G. et al. La importancia de la raza y el origen étnico en la investigación biomédica y la práctica clínica. N. Engl. J. Med. 348, 1170–1175 (2003).

Madera, A.J. Diferencias raciales en la respuesta a las drogas: indicadores de diferencias genéticas. N. Engl. J. Med. 344, 1394–1396 (2001).

Sachidanandam, R. et al. Un mapa de la variación de la secuencia del genoma humano que contiene 1,42 millones de polimorfismos de un solo nucleótido. Naturaleza 409, 928–933 (2001).

Schneider, J.A. et al. Variabilidad del ADN de genes humanos. Mech. Desarrollo de envejecimiento 124, 17–25 (2003).

Fischer, A., Wiebe, V., Paabo, S. & amp Przeworski, M. Evidencia de una compleja historia demográfica de los chimpancés. Mol. Biol. Evol. 21, 799–808 (2004).

Li, W.-H. & amp Sadler, L.A. Baja diversidad de nucleótidos en el hombre. Genética 129, 513–523 (1991).

Harpending, H.C. et al. Rastros genéticos de la demografía antigua. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 95, 1961–1967 (1998).

Sakate, R. et al. Análisis de secuencias del extremo 5 'de ADNc de chimpancé. Genome Res. 13, 1022–1026 (2003).

Wildman, D.E. Un mapa del genoma del chimpancé común. Bioensayos 24, 490–493 (2002).

Nei, M. & amp Livshits, G. Relaciones genéticas de europeos, asiáticos y africanos y el origen del Homo sapiens moderno. Tararear. Hered. 39, 276–281 (1989).

Cavalli-Sforza, L.L. y Amp Bodmer, W.F. La genética de las poblaciones humanas, (W.H. Freeman, San Francisco, 1971).

Jorde, L.B. et al. La distribución de la diversidad genética humana: una comparación de los datos del cromosoma Y, autosómico y mitocondrial. Soy. J. Hum. Gineta. 66, 979–988 (2000).

Barbujani, G., Magagni, A., Minch, E. & amp Cavalli-Sforza, L.L. Una distribución de la diversidad del ADN humano. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 94, 4516–4519 (1997).

Lewontin, R.C. El reparto de la diversidad humana. Evol. Biol. 6, 381–398 (1972).

Watkins, W.S. et al. Variación genética entre poblaciones mundiales: inferencias de polimorfismos de inserción de 100 Alu. Genome Res. 13, 1607–1618 (2003).

Yu, N. y col. Grandes diferencias genéticas entre africanos que entre africanos y euroasiáticos. Genética 161, 269–274 (2002).

Tishkoff, S.A. y Verrelli, B.C. Patrones de diversidad genética humana: implicaciones para la historia evolutiva humana y la enfermedad. Annu. Rev. Genomics Hum. Gineta. 4, 293–340 (2003).

Jorde, L.B., Watkins, W.S. & amp Bamshad, M.J. Genómica de poblaciones: un puente desde la historia evolutiva hasta la medicina genética. Tararear. Mol. Gineta. 10, 2199–2207 (2001).

Underhill, P.A. et al. Variación de la secuencia del cromosoma Y e historia de las poblaciones humanas. Nat. Gineta. 26, 358–361 (2000).

Ingman, M., Kaessmann, H., Pääbo, S. & amp Gyllensten, U. Variación del genoma mitocondrial y el origen de los humanos modernos. Naturaleza 408, 708–713 (2000).

Calafell, F., Shuster, A., Speed, W.C., Kidd, J.R. y Kidd, K.K. Evolución del polimorfismo de repetición en tándem corto en humanos. EUR. J. Hum. Gineta. 6, 38–49 (1998).

Cavalli-Sforza, L.L., Menozzi, P. y amp Piazza, A. Historia y geografía de los genes humanos (Prensa de la Universidad de Princeton, Princeton, 1994).

Jorde, L.B., Bamshad, M. y Rogers, A.R. Uso de marcadores de ADN mitocondrial y nuclear para reconstruir la evolución humana. Bioensayos 20, 126–136 (1998).

Romualdi, C. et al. Patrones de diversidad humana, dentro y entre continentes, inferidos de polimorfismos de ADN bialélico. Genome Res. 12, 602–612 (2002).

Wilson, J.F. et al. Estructura genética poblacional de respuesta variable a fármacos. Nat. Gineta. 29, 265–269 (2001).

Bamshad, M.J. et al. Estructura genética de la población humana e inferencia de la pertenencia a un grupo. Soy. J. Hum. Gineta. 72, 578–589 (2003).

Rosenberg, N.A. et al. estructura genetica de la poblacion humana. Ciencias 298, 2381–2385 (2002).

Shriver, M.D. et al. La distribución genómica de la subestructura de la población en cuatro poblaciones utilizando 8.525 SNP autosómicos. Tararear. Genómica 1, 274–286 (2004).

Bowcock, A.M. et al. Alta resolución de árboles evolutivos humanos con microsatélites polimórficos. Naturaleza 368, 455–457 (1994).

Mountain, J.L. & amp Cavalli-Sforza, L.L. Genotipos multilocus, un árbol de individuos e historia evolutiva humana. Soy. J. Hum. Gineta. 61, 705–718 (1997).

Tishkoff, X. & amp Kidd, X. Título. Nat. Gineta. 36 Suplemento, ′ - ′ (2004). [este problema]

Pritchard, J.K., Stephens, M. & amp Donnelly, P. Inferencia de la estructura de la población utilizando datos de genotipos multilocus. Genética 155, 945–959 (2000).

Edwards, A.W.F. Diversidad genética humana: la falacia de Lewontin. Bioensayos 25, 798–801 (2003).

Bamshad, M. y col. Evidencia genética sobre los orígenes de las poblaciones de castas indias. Genome Res. 11, 994–1104 (2001).

Feldman, M.W., Lewontin, R.C. & amp King, M.-C. Un crisol genético. Naturaleza 424, 374 (2003).

Cavalli-Sforza, L.L., Menozzi, P. & amp Piazza, A. Expansiones Demic y evolución humana. Ciencias 259, 639–646 (1993).

Blumenbach, J.F. Sobre las variedades naturales de la humanidad (De Generis Humani Varietate Nativa). Traducido y editado por T. Bendyshe. (Bergman, Nueva York, 1969).

Darwin, C. La ascendencia del hombre y la selección en relación con el sexo (John Murray, Londres, 1871).

Boyd, W.C. Genética y las razas del hombre: una introducción a la física Antropología (Little Brown, Boston, 1950).

Exner, D.V., Dries, D.L., Domanski, M.J. y Cohn, J.N. Menor respuesta a la terapia con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de raza blanca con disfunción ventricular izquierda. N. Engl. J. Med. 344, 1351–1357 (2001).

Varner, R.V., Ruiz, P. & amp Small, D.R. Respuesta de pacientes blancos y negros al tratamiento con antidepresivos para la depresión mayor. Psychiatr. Q. 69, 117–125 (1998).

Strickland, T.L., Stein, R., Lin, K.M., Risby, E. & amp Fong, R. El tratamiento farmacológico de la ansiedad y la depresión en afroamericanos. Consideraciones para el médico de cabecera. Arco. Fam. Medicina. 6, 371–375 (1997).

Bamshad, M., Wooding, S., Salisbury, B.A. & amp Stephens, J.C. Deconstruyendo la relación entre genética y raza. Nat. Rev. Genet. 5, 598–609 (2004).

Evans, W.E. & amp Relling, M.V. Avanzando hacia una medicina individualizada con farmacogenómica. Naturaleza 429, 464–468 (2004).

Patil, N. et al. Bloques de diversidad de haplotipos limitada revelados por escaneo de alta resolución del cromosoma 21 humano. Ciencias 294, 1719–1723 (2001).

Gabriel, S.B. et al. La estructura de los bloques de haplotipos en el genoma humano. Ciencias 296, 2225–2229 (2002).

Kunz, R., Kreutz, R., Beige, J., Distler, A. y Sharma, A.M. Asociación entre la variante del angiotensinógeno 235T e hipertensión esencial en blancos: una revisión sistemática y evaluación metodológica. Hipertensión 30, 1331–1337 (1997).

Nakajima, T. et al. Selección natural e historia de la población en el gen del angiotensinógeno humano (AGT): 736 secuencias completas de AGT en cromosomas de todo el mundo. Soy. J. Hum. Gineta. 74, 898–916 (2004).

Weinshilboum, R. Herencia y respuesta a los fármacos. N. Engl. J. Med. 348, 529–537 (2003).

Bradford, L.D. Frecuencia del alelo CYP2D6 en caucásicos europeos, asiáticos, africanos y sus descendientes. Farmacogenómica 3, 229–243 (2002).

Cooper, R.S., Kaufman, J.S. & amp Ward, R. Raza y genómica. N. Engl. J. Med. 348, 1166–1170 (2003).

Sehgal, A.R. Superposición entre blancos y negros en respuesta a fármacos antihipertensivos. Hipertensión 43, 566–572 (2004).

Roses, A.D. Farmacogenética y práctica de la medicina. Naturaleza 405, 857–865 (2000).

Cooper, R.S., Rotimi, C.N. & amp Ward, R. El rompecabezas de la hipertensión en los afroamericanos. Sci. Soy. 280, 56–63 (1999).

Laitinen, T. et al. Caracterización de un locus de susceptibilidad común para los rasgos relacionados con el asma. Ciencias 304, 300–304 (2004).

Altshuler, D. et al. El polimorfismo común PPARgamma Pro12Ala se asocia con una disminución del riesgo de diabetes tipo 2. Nat. Gineta. 26, 76–80 (2000).

Hugot, J.P. et al. Asociación de variantes repetidas ricas en leucina NOD2 con susceptibilidad a la enfermedad de Crohn. Naturaleza 411, 599–603 (2001).

Van Eerdewegh, P. et al. Asociación del gen ADAM33 con asma e hiperreactividad bronquial. Naturaleza 418, 426–430 (2002).

Selkoe, D.J. y Podlisny, M.B. Descifrando la base genética de la enfermedad de Alzheimer. Annu. Rev. Genomics Hum. Gineta. 3, 67–99 (2002).

Chung, C.H., Bernard, P.S. & amp Perou, C.M. Retratos moleculares y el árbol genealógico del cáncer. Nat. Gineta. 32 Supl, 533-540 (2002).

Gilad, Y., Rosenberg, S., Przeworski, M., Lancet, D. & amp Skorecki, K. Evidencia de selección positiva y estructura de población en el gen MAO-A humano. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 99, 862–867 (2002).

Ding, Y.C. et al. Evidencia de selección positiva que actúa en el locus del gen D4 del receptor de dopamina humano. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 99, 309–314 (2002).

Harpending, H. & amp Cochran, G. En nuestros genes. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 99, 10–12 (2002).

Bouchard, T.J. Jr. y Loehlin, J.C. Genes, evolución y personalidad. Behav. Gineta. 31, 243–273 (2001).

Excoffier, L. & amp Hamilton, G. Comentario sobre “Estructura genética de las poblaciones humanas”. Ciencias 300, 1877 (2003).

Jorde, L.B. et al. La diversidad de microsatélites y la historia demográfica de los humanos modernos. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos 94, 3100–3103 (1997).

Watkins, W.S. et al. Patrones de diversidad humana ancestral: un análisis de Alu polimorfismos de sitios de inserción y restricción. Soy. J. Hum. Gineta. 68, 738–752 (2001).

Felsenstein, J. PHYLIP (Phylogeny Inference Package) versión 3.5c. (Departamento de Genética, Universidad de Washington, 1993).


Cuestiones éticas, legales y sociales de las pruebas genéticas

La información genética emergente y la disponibilidad de pruebas genéticas tienen el potencial de aumentar nuestra comprensión de la enfermedad y mejorar el manejo clínico, al menos en algunos pacientes. Sin embargo, las pruebas genéticas también pueden generar importantes problemas éticos, legales y sociales para las personas con epilepsia y sus familiares (Shostak y Ottman, 2006). Aunque sin duda es beneficioso poder predecir el riesgo de efectos secundarios antes del tratamiento con AED mediante pruebas genéticas, se deben considerar varios problemas potenciales. Estos incluyen la rentabilidad y otras cuestiones médico-económicas, la disponibilidad de pruebas, los aspectos legales y las cuestiones éticas en juego. El conocimiento farmacogenético revisado anteriormente sugiere que los pacientes de Asia o de ascendencia asiática tienen un riesgo clínicamente significativo de SSJ cuando se exponen a CBZ, lo que puede tener implicaciones legales y éticas. Puede surgir responsabilidad legal cuando los pacientes en riesgo son tratados con CBZ sin pruebas genéticas previas. Existe una preocupación general de que la información genética pueda dar lugar a discriminación por parte de las aseguradoras y en el lugar de trabajo. En los Estados Unidos, por ejemplo, se aprobó una "Ley de no discriminación por información genética de 2007" para proteger a las personas contra la discriminación. La información genética se puede utilizar para limitar o cancelar un seguro médico o para solicitar una prima más alta. Los empleadores podrían discriminar a las personas que están genéticamente predispuestas a una forma más grave (y más costosa) de enfermedad y tratamiento, incluida la cirugía, por ejemplo, si en el futuro se dispusiera de pruebas genéticas de resistencia a los medicamentos en la epilepsia. Los temores públicos pueden llevar a que los pacientes se nieguen a someterse a pruebas genéticas que ayuden a los investigadores y médicos a identificar y tratar enfermedades. Las implicaciones éticas en cuestiones de asesoramiento genético incluyen no informar a los miembros de la familia o empleadores y compañías de seguros sobre el resultado de las pruebas genéticas. La extracción ilícita de datos genéticos de agencias públicas, empleadores o compañías de seguros, o de investigadores, representa otro peligro (Mann & Pons, 2007). Mientras no se hayan desarrollado pautas específicas para la epilepsia, un enfoque razonable requiere una determinación caso por caso del balance beneficio-daño de las pruebas genéticas versus la protección contra la discriminación genética y la autonomía informativa del paciente (Godard & Cardinal , 2004).

Impacto clínico

Por último, a medida que las pruebas genéticas, en particular las pruebas farmacogenéticas, están cada vez más disponibles, las consideraciones éticas, legales y sociales merecen una consideración cuidadosa.


RESULTADOS

Se determinaron los genotipos HLA-B en 24 pacientes que tenían cADR inducidos por AED (8 con SCR, 16 con MPE) y 48 controles tolerantes a AED. En el grupo de SCR, 4 eran hombres y 4 mujeres, con una edad media de 36 años. En el grupo de MPE, 9 eran hombres y 7 eran mujeres, con una edad media de 40 años. En el grupo de control, 30 eran hombres y 18 eran mujeres, con una edad media de 40 años. La tabla 1 muestra los DEA tomados por los distintos grupos de pacientes.

Droga SCR MPE Control S
CBZ 4 4 16
LTG 2 4 11
PB 1 0 2
PHT 1 5 13
TPM 1 2
VPA 2 4
Total 8 16 48
  • CBZ, carbamazepina LTG, lamotrigina MPE, exantema maculopapular PB, fenobarbital PHT, fenitoína SCR, reacción cutánea grave TPM, topiramato VPA, valproato.

El estado de HLA-B * 1502 y otras características de los pacientes con SCR se muestran en la Tabla 2. Significativamente más pacientes con SCR inducida por AED tenían el alelo HLA-B * 1502 en comparación con los controles (75% frente a 14,5%, p = 0,001 , OR 17,6; IC del 95%: 2,9-105,2). Se encontró HLA-B * 1502 en todos los pacientes con SSJ / NET inducida por FAE y en ninguno con HSS. Por lo tanto, la asociación con el alelo HLA-B * 1502 fue muy significativa cuando el análisis se limitó a comparar pacientes con SJS / TEN inducido por FAE solo con controles (100% frente a 14,5%, p = 1,48 × 10 -4 OR 71,9, 95 % CI 3,7-1,415,8). No hubo diferencia en la frecuencia de sujetos con el alelo HLA-B * 1502 entre el MPE (12,5%) y los grupos de control (14,5% p = 0,32, OR 0,84, IC 95% 0,15–4,51). Entre los pacientes con SCR, cuatro fueron inducidos por CBZ de esos cuatro, todos fueron positivos para HLA-B * 1502. En los otros dos pacientes que dieron positivo para HLA-B * 1502, la SCR fue inducida por lamotrigina y fenitoína, respectivamente. En el primer paciente, se añadió lamotrigina al tratamiento de base con valproato.

Paciente Sexo La edad a (años) Asociación de DEA B Tipo de SCR Alelo HLA-B * 1502
1 F 28 CBZ SJS Positivo
2 METRO 23 CBZ SJS Positivo
3 F 53 CBZ SJS Positivo
4 METRO 10 CBZ DIEZ Positivo
5 F 53 PHT SJS Positivo
6 F 41 LTG DIEZ Positivo
7 METRO 14 PB HSS Negativo
8 METRO 44 LTG HSS Negativo
  • FAE, fármaco antiepiléptico CBZ, carbamazepina HSS, síndrome de hipersensibilidad a fármacos LTG, lamotrigina PB, fenobarbital PHT, fenitoína SCR, reacciones cutáneas graves SJS, Stevens-Síndrome de Johnson TEN, necrólisis epidérmica tóxica.
  • a Edad al desarrollo de SCR.
  • B Un DEA asociado es aquel que se inició dentro de las 8 semanas anteriores al desarrollo de la SCR y no se encontraron otras causas para la SCR.

Expresiones de gratitud

Agradecemos a los revisores por sus reflexivos comentarios y sugerencias que ayudaron a fortalecer nuestro artículo. Además, agradecemos al Dr. Silvio Basic (Departamento de Neurología, Hospital Universitario de Zagreb, Croacia) por proporcionar información temprana sobre su estudio sobre el fenobarbital, que está en prensa. Además, agradecemos a la Dra. Silke Vogelgesang (Departamento de Neuropatología, Universidad de Greifswald, Alemania) por proporcionar información sobre sus estudios de Pgp en tejido cerebral humano, incluida una corrección a su estudio de 2002 (Vogelgesang et al., 2002), en cuya mayor expresión de Pgp se determinó en pacientes con el genotipo 3435CC, no el fenotipo 3435TT, como se indica incorrectamente en ese artículo.

Conflicto de intereses: Confirmamos que hemos leído la posición de la Revista sobre temas relacionados con la publicación ética y afirmamos que este informe es consistente con esas pautas. Declaramos que no tenemos ningún conflicto de intereses en relación con este documento.


Abstracto

Los avances recientes en la secuenciación de ADN rápida y económica han permitido el estudio extenso de la variación genómica y transcriptómica en humanos. La variación genómica humana se compone de cambios estructurales y de secuencia que incluyen variantes de un solo nucleótido y multinucleótidos, inserciones o deleciones cortas (indeles), variantes de números de copia más grandes e inversiones y translocaciones neutrales de copia de tamaño similar. Ahora está bien establecido que dos genomas cualesquiera difieren ampliamente y que los cambios estructurales constituyen una fuente importante de esta variación. También ha habido importantes avances tecnológicos en la secuenciación de ARN para cuantificar y describir globalmente la diversidad en las transcripciones. Grandes consorcios como el Proyecto 1000 Genomas y el Proyecto ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) están produciendo mapas cada vez más completos que describen las regiones del genoma humano que contienen variantes y elementos funcionales, respectivamente. La integración de datos de variación genética y la amplia anotación de elementos genómicos funcionales, junto con la capacidad de medir la transcripción global, permiten resolver los impactos de las variantes genéticas en la expresión génica. Existen varios modelos bien establecidos por los cuales las variantes genéticas afectan la regulación de genes dependiendo del tipo, naturaleza y posición de la variante con respecto a los genes afectados. Estos efectos se pueden manifestar de dos formas: cambios en las secuencias de transcripción e isoformas mediante variantes de codificación, y cambios en la abundancia de transcripciones por dosis o variantes reguladoras. Aquí, revisamos el estado actual de cómo las variaciones genéticas impactan en la regulación genética local y globalmente en el genoma humano.


Inmuno vs. farmacogenética

La farmacogenética se utiliza en la medicina personalizada para optimizar la dosificación del tratamiento y evitar reacciones adversas a los medicamentos. Curiosamente, hay cada vez más pruebas de que el sistema HLA se preocupa por este campo de rápido desarrollo. Se reconoció desde el principio que los efectos secundarios adversos de las sales de oro, D penicilamina y tiopronina estaban vinculados a alelos y / o haplotipos de HLA particulares [13]. Más recientemente, se demostró que varios fármacos desencadenan reacciones adversas dependientes de HLA, siendo los más emblemáticos el abacavir y el HLA-B5701. La tipificación de HLA es ahora obligatoria antes de iniciar un tratamiento con abacavir [14]. La susceptibilidad que afecta principalmente a la piel y al hígado suele estar determinada por los genotipos HLA del paciente. La necrosis epidérmica tóxica y el síndrome de Steven Johnson inducido por carbamazepina están relacionados con HLA-B 1502, y se ha demostrado que HLA-B 5801 está asociado con eventos inducidos por alopurinol [15]. Es probable que más GWS desentrañen más eventos relacionados con el fármaco con el sistema HLA [16]. La fusión en curso de inmunogenética y farmacogenética no es sorprendente dada la evolución paralela de estos dos complejos sistemas genéticos. El primero ha sido seleccionado y moldeado para combatir el mundo externo de los patógenos (bacterias, virus), mientras que el segundo fue desarrollado para combatir los xenobióticos químicos tóxicos de los alimentos y el medio ambiente. Estos dos sistemas genéticos han desarrollado estrategias paralelas (duplicación, recombinación, conversión de genes y diversificación alélica) que dan como resultado múltiples loci con múltiples alelos en cada locus. Sin embargo, una diferencia importante es que el sistema HLA es único con todos los genes en una región del cromosoma 6, mientras que los farmacogenes se distribuyen en grupos de genes dispersos por todo el genoma. Los patógenos y las sustancias químicas se distribuyen de manera desigual en diferentes áreas geográficas y, por lo tanto, han dado forma a perfiles inmunogenéticos y farmacogenéticos particulares que explican la diferencia en la frecuencia de los alelos de ambos sistemas en distintas poblaciones étnicas. El fuerte desequilibrio de ligamiento entre alelos se extiende a toda la región del MHC, mientras que sólo afecta a alguna región genética discreta para los farmacogenes.

En conclusión, un número creciente de terapias pronto se adaptarán al perfil de paciente individual de inmunogenética y farmacogenética, consolidando la posición del sistema HLA a la vanguardia de la medicina más nueva [17].


Ver el vídeo: Métodos de detección de anticuerpos anti HLA. (Agosto 2022).